6月22日,距離世界衛生組織將全球流感大流行警戒級別提升到6級僅11天,中國股市突然風傳出一條爆炸性的消息:由我國疫苗研制企業華蘭生物工程股份有限公司(下稱“華蘭生物”)生產的首批國產甲流疫苗已經正式下線。

    傳聞立即左右了華蘭生物(002007,SZ)當天的股價:上午,這只股極度走低,早盤跌幅一度深重到了9.9%;午后卻突然上演驚天逆轉,兩度直線飆漲,漲幅一度升至8.84%的高點。

    階段性成果

    很快,事件有了兩個語焉不詳的答案。

    6月23日,多家媒體報道稱,華蘭生物生產的首批國產甲流疫苗確已下線。但報道里又說,這批疫苗將于7月份進入臨床試驗,并有望于9月份上市。

    第二天,華蘭生物針對媒體的報道發布澄清公告,再度確認“6月22日生產出首批甲型H1N1流感疫苗”,但又說這批疫苗“仍需要進行臨床前實驗、臨床實驗等一系列步驟”,“實驗結果須經中國藥品生物制品檢定所(下稱“中檢所”)及國家藥品審評中心檢定,評價合格后,公司再向國家食品藥品監督管理局申請生產批件,才能進行大規模生產”。

    既然疫苗都已經有了,為何還要進行反復的試驗、檢定和申請批件?

    疫苗專家向《中國周刊》解釋,其實華蘭生物所謂的“首批甲流疫苗”只是一種半成品,一般可稱為“臨床前疫苗”、“臨床苗”或“候選疫苗”,并非真正意義上可進行大規模人體注射的疫苗。

    軍事醫學科學院微生物流行病研究所研究員、博士生導師祝慶余教授向《中國周刊》介紹,常規疫苗的研制需要歷經4個階段,分別是篩選疫苗毒株(在部分疫苗研制過程中,因世界衛生組織提供標準毒株,企業可以省去這一階段的工作,這次甲流疫苗研制即出現該情況)、臨床前疫苗的研制、臨床前研究和臨床試驗。這4個階段都完成后,疫苗才可以申請生產許可證。而只有獲得生產許可證,疫苗才能大批量生產。

    祝慶余認為,華蘭生物所說的“首批甲流疫苗下線”,應該指的是剛剛走完前兩個階段。他表示,通常疫苗研發都會把較多的時間用在對安全性和有效性的評價上,所以,雖然現在已經生產出了臨床前疫苗,但距離它真正用到社會大眾身上,還得再等一段時間。

    未來變數

    還需再等的時間會有多長?祝慶余表示,具體周期主要由政府主管部門參考專家意見,而影響其決策的又包括企業生產情況、疫情演變、是否有應急接種需求等多種因素,故現在尚難做相關判斷。

    6月29日,衛生部應急辦副主任梁萬年說,國家將儲備約1300萬劑疫苗,時限為今年10月1日前。

    漫長的時間“浪費”在疫苗研制的后兩個階段中,研究人員還需開展一系列的理化和生物學檢測,以此來確定疫苗的抗原含量和其他一些指標是否符合設計要求,然后通過動物試驗評估疫苗的安全性和有效性。

    這些工作都順利做完,疫苗才能進入到人體試驗階段。以志愿者為接種對象的疫苗臨床試驗分為三期:一期臨床試驗主要是評價疫苗的安全性,觀察志愿者接種后是否產生了不良反應;二期臨床試驗主要是評價疫苗的有效性,評估志愿者接種后是否獲得了免疫保護力;三期臨床試驗主要是指在疫情發生的情況下,挑兩組志愿者做對比性試驗,一組接種疫苗,一組不接種,然后在一段時間后查驗兩組志愿者的患病率,以此來檢驗疫苗的效果和安全性。

    祝慶余表示,如果上述兩個階段的工作每一步都嚴格按照規范去操作,則整個疫苗研制過程就需要花上一兩年的時間。對于像甲型H1N1流感這樣有急性疫苗需求的疫情來說,這個生產周期顯然是過于漫長。而事實上,也不是所有的疫苗,都必需嚴格走完所有的流程。

    據介紹,由于病毒之間具有一定的傳承性,此次甲流疫苗的研制可以部分借鑒季節性流感疫苗的研究經驗。在參照季節性流感生產工藝的前提下,科學家們經過充分的分析和論證,還是能夠省去臨床前和臨床試驗的一些環節,進而大大縮短甲流疫苗的研制時間。

    祝慶余舉例說,如果確有通過應急接種來降低疫情擴散的需要,政府管理部門就可以在保證疫苗安全的前提下,提前向疫苗企業授予生產許可證,允許其將二三期臨床試驗融合到疫苗使用過程中去做。

    祝的分析與疫苗生產企業的判斷基本一致。《中國周刊》記者從北京天壇生物制品股份有限公司和北京科興生物制品有限公司(下稱“北京科興”)了解到,盡管國家藥監局還沒有對如何進行臨床試驗做最后批示,但兩家企業工作人員都傾向于認為,至少不會三期臨床都要求做完。

    慢跑者

    不過,此次甲流感疫苗研制速度,對比起SARS和禽流感疫情,已經算是耗時最短的了。

    2003年,面對突如其來的SARS疫情,我國多支科研力量展開相關疫苗研究。當年4月,兩支被稱為“國家隊”的研發力量正式啟動了“SARS滅活疫苗的研制”項目。

    其中,一支由軍事醫學科學院、中科院北京基因組所、北京生物制品研究所組成;另一支由中國疾病預防控制中心(下稱“中國疾控”)病毒所、北京科興、中國醫學科學院組成。兩者被科技部納入了“863重大計劃項目計劃”。

    兩支隊伍以不互通有無的形式各自展開獨立的研究。經過長達近8個月的艱難攻堅,由中國疾控病毒所、北京科興、中國醫學科學院組成的團隊率先完成了臨床前疫苗的制備及動物實驗,于2004年1月獲準開展一期臨床實驗,成為全球首個被批準進入臨床試驗的SARS病毒滅活疫苗。經過36名志愿者的臨床接種監測,這一年的12月4日,SARS疫苗一期臨床試驗基本完成,并初步證實其安全性。但令人不解地是,SARS疫苗二期臨床研究最終未獲得政府批準。一期臨床研究結果后來被全部封存。

    SARS疫苗研發為何最終未向二級臨床推進?《中國周刊》分別聯系中國疾控和北京科興,兩家單位均表示不便回答。記者后又咨詢業內其他疫苗專家,據他們推測,大致原因不外乎兩個:一個是2004年SARS疫情已經消失,而疫苗繼續研究下去耗資巨大,考慮成本因素,國家決定將其暫緩進行;另一個是2004年春天,中國疾控曾被懷疑發生SARS病毒實驗室泄露事件,政府慮及安全性問題,決定暫緩疫苗研究。但這兩種說法均未獲得政府部門證實。

    另一支研究團隊也在稍晚一些時候獲得一期臨床試驗資格,但后來因為國家經費一直未能劃撥,相關研究也很快暫停。

    2004年,中國科學家又融入全球研發“大流行流感”的大潮,開始了對人用禽流感疫苗的研究。曾在SARS疫苗研發過程中結下“戰斗友誼”的北京科興和中國疾控,再次聯手開展相關工作。

    根據媒體公開報道,2004年3月,就在SARS疫苗二期臨床懸而未決的時候,兩家單位已經開始著手啟動“人用禽流感疫苗研制項目”了。兩個月后,北京科興從世界衛生組織認定的英國國家生物制品標準化研究所獲得了人用禽流感疫苗原型株,當年11月,他們建立人用禽流感疫苗毒種庫。

    2005年4月,由原型株制備而成的首批臨床研究用疫苗誕生,并很快進入動物實驗階段。當年6月,這一研究項目被列入“十五”國家科技攻關計劃。11月,這支人用禽流感疫苗終于獲準進入一期臨床試驗。2007年4月,二期臨床試驗又獲得批準。

    最后的最后,國家藥監局于2008年4月為這支人用禽流感疫苗簽發了批準文件和文號,標志著由我國自主研發的人用禽流感疫苗可以正式投產使用。這時,距離當初項目啟動,已經過去了整整4年。

    由于在這4年中,人禽流感疫情一直處于散發狀態,并未演化成大規模的擴散和流行,后來人用禽流感疫苗被收做政府儲備,沒有上市銷售。

    超速的甲流疫苗

    如果真如衛生部部長陳竺的預期,首批甲型H1N1流感疫苗在今年國慶節前產出的話,則從6月初各疫苗企業獲得世界衛生組織認可的標準毒株算起,整個疫苗研制周期將僅有不到4個月的時間。

    速度何以如此大規模的提升?軍事醫學科學院微生物流行病研究所研究員、博士生導師祝慶余教授認為,主要與人們對甲型H1N1流感病毒的認識較當年的人禽流感病毒、SARS病毒深刻有關。

    據介紹,盡管三種病毒對于人體來說都是缺乏抗體的“新面孔”,但通過基因組的分析,科學家還是很快找出了甲型H1N1流感病毒與此前流行的人流感、豬流感及禽流感的關聯,這些都有益于將既往的相關疫苗知識應用過來,減少疫苗研發流程的重新設計。另外,在保證疫苗安全性的基礎上,部分臨床試驗也可以融入到上市使用時進行。

    而這些,在SARS疫苗和人用禽流感疫苗研發期間,幾乎是絕對不可能的事情。祝慶余說,雖然都是流感病毒,但甲型H1N1病毒與人禽流感病毒有較大不同,前者與季節性流感類似,都可以在人與人之間傳染,而后者卻只在人與禽之間傳遞,且致死率遠遠高于甲型H1N1流感。于是,在人禽流感疫苗研發期間,科學家們非常謹慎,每一步都一點點摸索著來。

    此外,SARS病毒作為一種之前完全不認識的“新敵人”,科學家更是不敢掉以輕心。甚至由于SARS當年主要在亞洲地區流行,疫苗研發也無法像人禽流感和甲流這樣,可以從世界衛生組織獲得標準毒株。其研究用毒株均為國內科學家自行分離而來。

    另據北京科興負責人介紹,人用禽流感疫苗研發的成功,也為甲型H1N1流感疫苗的研發提供了“原型”設備,也就是說,企業只需將當初生產人用禽流感疫苗的毒株換成甲型H1N1流感毒株,按照原有的流程設計模式,即可快速實現新疫苗的生產。這也被認為是,甲流疫苗得以提速的重要原因。

    并非人人接種

    甲流疫苗還未產出,它會不會也陷入“疫情已消失,無用武之地”的尷尬?

    多半科學家并不這樣認為。他們向《中國周刊》表示,目前還未看到甲流疫情快速消失的跡象,而且即便是它在某一天突然消失,也會因為流感病毒較快的變異速度,很難說它又會在某一天變換成另一種形式再次卷土重來。

    目前來看,甲流感疫苗將必然上市。與媒體傳遞出的華蘭生物疫苗“有望于9月份上市”類似,政府部門早前也曾釋放過相同預期。

    早在6月2日,衛生部部長陳竺就曾公開表示,爭取在今年國慶節前生產出可用的甲型H1N1流感疫苗。在6月8日國家藥監局舉辦的例行行文發布會上,新聞發言人顏江瑛再次確認了該說法。

    但這里所謂的“可用”,顯然并不是公眾預期的大規模廣泛使用。

    陳竺在做上述發言時,就將“可用”對象限定在“重點人員”上。顏江瑛在新聞發布會上將其進一步解釋為,“疫苗出來以后,會根據防控形勢來統一協調分配疫苗,制定哪一個人群適合于接種”。她表示,疫苗接種是有策略的,不是每一個人都需要接種疫苗,要根據易感人群和高危風險的程度來確定是否接種,具體接種策略由衛生部門提供。

    衛生部門為何要對接種甲型H1N1流感疫苗進行策略控制?祝慶余表示,原因之一在于產能有限。

    國家藥監局藥品注冊司生物制品處處長尹紅章此前向媒體介紹,我國現有的11家疫苗生產企業,年產能為3.6億劑單株疫苗,首批疫苗生產量可達300萬劑。這顯然不能覆蓋到每一個有接種愿望的居民。

    另一個原因是,“并不是每個人都有必要接種”。祝慶余說,對于那些已經發病或隱性感染的患者來說,他們已經獲得了對甲型H1N1流感病毒的免疫力,將無須再接種甲流疫苗。而那些身體健康狀況良好、無任何基礎性疾病的低危人群,也不一定非要急于去趕第一批接種。

    疫苗研制的四個階段

    (軍事醫學科學院微生物流行病研究所研究員、博士生導師祝慶余教授提供)

    第 1 階段

    篩選疫苗毒株-首先要從病毒感染者樣本中分離出病毒株,然后再從分離出的病毒株中篩選出適合生產疫苗的毒株。科學家在挑選它的時候,必須保證它具有良好的抗原性、能很好地代表流行的病毒的抗原特征,且具有較強的生長能力,便于日后生產疫苗時增殖培養病毒。

    第 2 階段

    臨床前疫苗的研制-有了疫苗毒株后,研究人員首先要用雞胚或細胞培養增殖培養病毒,建立疫苗株病毒種子庫,作為日后大規模生產疫苗的種子病毒。然后利用種子病毒進行大量病毒培養、收獲病毒液、進行病毒滅活、純化、鑒定等一系列的步驟,制成病毒疫苗原液。根據需要將原液稀釋、加入一定的佐劑后分裝,制成供臨床前評價研究的疫苗。這種第一批研制出來的、尚未進行任何安全性、有效性等評價的疫苗即是所謂的臨床前疫苗。

    第 3 階段

    臨床前研究-在這一階段,研究人員首先要對疫苗開展一系列的理化和生物學檢測以確定疫苗的抗原含量等各項指標是否都符合疫苗的設計要求,然后通過動物試驗評估疫苗的安全性和有效性。疫苗的安全性和有效性評價通常要在小白鼠、家兔或猴子等動物身上進行。

    第 4 階段

    臨床試驗-疫苗臨床試驗研究分為三期,一期主要是通過向志愿者接種疫苗,評價疫苗的安全性;二期主要是評價疫苗的有效性,主要研究和評估接種后疫苗是否能刺激機體產生中和性保護抗體,使接種者獲得免疫保護力;三期主要是評價疫情發生情況下,通過對接種人群與未接種人群患病率的比較,觀察在疫情出現時疫苗對免疫接種人群的免疫保護效果和安全性。

    上述四個階段完成后,疫苗才可以申請生產許可證。獲得生產許可證之后疫苗才能大批量生產。但為了保證疫苗的萬無一失,有關部門對上市后的疫苗還要進行質量監控。