據中國醫藥報北京訊 記者白毅報道 繼去年８月禽流感病毒 RNA聚合酶研究取得重要進展后，中國科學院生物物理研究所劉迎芳研究員領導的實驗室和饒子和院士領導的南開大學/清華大學/生物物理所聯合實驗室在這一研究領域再次取得最新合作研究成果——基本完成了對禽流感病毒聚合酶PA亞基的結構生物學研究，揭示了PA蛋白具有核酸內切酶功能。這一結果推翻了以往報道的禽流感病毒聚合酶PB1亞基在聚合酶復合體中行使此項功能的推論。2月5日，國際著名期刊《自然》（《Nature》）在線發表了該研究論文，并為此專門配發了新聞。

    禽流感病毒是含有8個RNA基因組片段的負鏈RNA病毒，已知可以編碼11種病毒蛋白質。其中，PB1、PB2和PA等3個蛋白質亞基組成流感病毒重要的生命機器——RNA聚合酶。在禽流感病毒復制和感染的過程中，禽流感病毒RNA聚合酶發揮至關重要的作用，它負責行使病毒基因組RNA的復制以及病毒mRNA轉錄等多方面的功能。其中，PB2蛋白負責捕捉宿主細胞的mRNA分子，用于自身mRNA轉錄；PB1含有聚合酶活性中心，是行使病毒RNA的合成功能的催化亞基；而PA在該復合體的功能一直沒有明確。研究禽流感病毒RNA聚合酶的結構不僅僅對揭示其機制具有重要的科學意義，還可為臨床抗病毒藥物的研發提供清晰的分子模型。研究這一復合體是一個重大挑戰，目前需要盡快揭示這一復合體或者其組成的亞基結構。

    去年8月28日，《Nature》雜志曾發表了劉迎芳研究員實驗室和饒子和院士實驗室合作完成的禽流感病毒 H5N1毒株RNA聚合酶復合體PA亞基的羧基端（PAC）與PB1氨基端短肽（PB1N）復合體的三維結構，這一結構揭示了PA與PB1亞基相互作用的方式以及PA在結合核苷酸等方面的機制，為進一步開展相關研究提供了結構信息。但是，由于這一結構僅包含PA蛋白的一部分，加之研究也存在著明顯不足，即未能確切地揭示PA在參與轉錄功能的分子機制。因此，在后續的研究工作中，他們又解析了PA剩余的含有約256個氨基酸殘基的PA氨基端的精細三維晶體結構。通過對該結構的分析，他們推測該蛋白有可能是一個具有新型結構的核酸內切酶。據此，他們進一步開展了一系列體內和體外的分子生物學、生物化學實驗分析，其結果充分證實了這一推測。該內切核酸酶活性將使RNA聚合酶復合體捕獲的宿主細胞mRNA被禽流感病毒聚合酶內切酶切割，以用于病毒mRNA轉錄。這一活性的缺失，將造成病毒不能在細胞內轉錄mRNA。這一結論首次清晰揭示了PA參與病毒轉錄功能的一個重要分子機制，同時還首次證明了禽流感病毒RNA聚合酶中所具有的核酸內切酶功能是在PA亞基上，而很可能不是在以往被報道的PB1亞基上。

    這一研究結果不僅揭示了PA的功能機制，而且還為相關藥物的研究和開發提供了一個新的原子水平的精細結構平臺。