1.介紹

　　1.1 指南的目的

　　該指南的目的是為了提供如何使用根據ICH指南Q1A（R）里詳述的“新原料藥和制劑穩定性試驗”原則（以后提到即作為總指導原則）而產生的穩定性數據的介紹來建議再試驗期或貨架期。該指南描述了何時及如何使用有限外推法來建議關于原料藥的再試驗期或超出來自長期儲存條件的數據的觀測范圍的原料藥貨架期。

　　1.2 背景

　　總指導原則提供的關于穩定性數據的評價和統計分析的指南是性質上簡要和范圍上有限制。盡管總指導原則指出回歸分析是可接收的方法來分析關于再試驗期或貨架期評價的定量穩定性數據，并建議用0.25顯著性水平操作合并批的統計測試，它很少包括細節。另外，總指導原則不包括當復合因素包含在全面或折合-設計調查的情況。當到該方針的第4步，總指導原則的評價部分將會重復，因此刪去。

　　1.3 指南的范圍

　　該指南，總指導原則的附件，目的是當基于定量和定性測試性質的穩定性數據評價而建議再試驗期或貨架期和貯存條件時提供預期值的清晰解釋。該指南概括了基于單個或復合因素和全面或折合-設計調查得出的穩定性數據以確定再試驗期或貨架期的介紹。ICH Q6A 和Q6B提供了關于調整和證實認可標準的指南。

　　2. 指南

　　2.1 一般原則

　　正規穩定性調查的設計和實行應符合總指導原則列出的原則。穩定性調查的目的是，在測試最少三批原料藥或制劑基礎上，確立適用于將來在相似環境下生產和包裝批的再試驗期或貨架期和標簽貯存說明。

　　在穩定性資料的說明和評價里應采用系統性方法，其中應包括，視情況而，從物理、化學、生物和微生物試驗，包括從那些與劑型有關的特定性質（例如，固體口服劑型的溶解速率）的結果。如果合適，應注意回顧質量平衡的合適性。應該考慮能引起質量平衡明顯不足的因素，例如，降解機理和穩定性-顯示能力和分析方法內在可變性。單批的變化程度作用以后生產批次在其再試驗期或貨架期間仍保留在其認可標準內的信心。

　　該指南里關于統計法的介紹不意味著當統計計算被證明是多余時，用統計計算仍可取。但在一些情況下統計分析在再試驗期或貨架期的外推法里是有用的且在其它情況可能提倡將次用于核實再試驗期或貨架期。

　　穩定性數據測定的基本原則同于單個-與多個-因素調查和全面-與折合-設計調查。正規穩定性調查里的數據測定，并視情況而定，使用支持數據來確定可能作用原料藥或制劑的質量和性能的關鍵質量性質。應各自評估每個性質和為了建議再試驗期或貨架期而由調查結果構成的全面評估。所提議的再試驗期或貨架期不應超過任何單個性質的預測。

　　附錄A里提供的流程圖和附錄B里提供的關于如何分析和評價從多因素或折合設計得到的關于適當的定量試驗性質的長期穩定性數據。用于數據分析的統計方法應該考慮穩定性調查為估計再試驗期或貨架期而提供有效統計結論。附錄B也應該提供關于如何使用再試驗期或貨架期評估的回歸分析資料和統計方法例子以用于測定來自不同批或其它因素的數據的合并性。參看目錄里提供有額外指南，但是，例子和參考文獻不是為了包含所有其它適用的統計法。

　　2.2 數據顯示

　　所有性質數據應以合適形式（即，表格、繪圖、描述）給出，且這些數據的評價應該包括在申請里。如果用統計分析，所用方法和構成模型基礎的假設應陳述和證明其有道理。應包括統計分析結果的表列摘要和/或長期數據的圖解表示法。

　　2.3 外推法

　　在申請里應建議有有限外推法以提供超出可得到的長期數據觀測范圍的再試驗期或貨架期，特別是在加速條件下無顯著改變時。批放行時，任何外推法都應考慮到可能的最差情況。

　　外推法是用一套已知數據推論出有關將來幾套數據的資料。穩定性數據的外推法假定相同的變化模式同樣適合于超出現有長期數據觀測范圍。因此，外推法應證明其有道理根據，例如，所知道的降解機理、數據模型的擬合度和存在有相關支持數據。

　　如果超出現有長期數據的外推法是預期到，假定變更模式的修改是重要的。例如，當在現有數據內評價回歸線或回歸曲線，數據本身提供關于假定變更模式修改的檢查，且可用統計方法來測試數據對假定直線或曲線的適合度（曲線配合適度）。用到的超出測定數據的長度的內部檢查完全不對。因此，在外推方法基礎上準予的再試驗期或貨架期應經常用額外長期穩定性數據驗證，只要這些數據可以得到。應注意包括在草案里符合外推再試驗期或貨架期的批時間點。

　　2.4 打算貯存于“室溫”的原料藥或制劑的再試驗期或貨架期測定的數據鑒定

　　按本段列出的操作出自正規穩定性調查的數據的系統性評價。一般，每個性質的穩定性數據應連續地評價，從顯著的變化開始，如果要有的話，在加速條件下，且如果適當，從中間條件開始，經過長期數據的走向與變化。描述超出長期數據觀察范圍的再試驗期或貨架期的外推法所處環境是適當的。

　　2.4.1 在加速條件下無顯著變化

　　在加速條件下無顯著變化時，再試驗期或貨架期取決于長期和加速數據的性質。

　　2.4.1.2 經過一段時間和很小或無變動時長期和加速數據顯示很小或無變化

　　一個性質的長期數據和加速數據顯示經過一段時間和很小或無變動時顯示很小或無變化時，很明顯，原料藥或制劑于該性質的被提議再試驗期或貨架期的認可標準內保持良好。在這些情況，通常認為沒必要進行統計分析，但應為省略提供正當理由。理由可包括降解機理或無降解的討論，加速數據的適當，質量平衡和/或其它總指導原則里決定的證實數據。

　　可以建議超出可用的長期數據時間的再試驗期或貨架期的外推法。被提議的再試驗期或貨架期達到可得到的長期數據時間的兩倍，可以提議出來，但它不應超出有效長期數據期12個月。

　　2.4.1.2 經過一段時間和變動長期或加速數據顯示有變化

　　如果關于一個性質的長期或加速數據經過一段時間和/或變動顯示在一個因素或多個因素有變化時，長期數據的統計分析在確立再試驗期或貨架期時很有用的。在觀察批間或其因素（即，容器大小和/或填充物、強度）或組合因素（即、強度-容器大小和/或填充物）間的穩定性有顯著差別時，所提議的再試驗期或貨架期應基于最段時期其用最差的批、因素或組合因素來證實。另外，當差別主要歸于特定因素（即強度），不同貨架期可以分到因素內的不同水平（即不同強度）。應提供有討論以注明差別的原因和該產品上這個差別的總體顯著性。可提議超出有效長期數據期的外推法，但是，外推法的范圍取決于性質的長期數據是否按照統計分析測定。

　　沒按照統計分析測定數據（對于定性性質或某些定量性質）

　　當提供相關支持數據時，可以提議達到有效長期數據期1.5倍的再試驗期或貨架期，但是不能超過有效長期數據期6個月。相關支持數據包括從研制批量里得到的滿意長期數據，研制批量的形成用與最初批量密切相關的配方，比最初的批量在更小范圍內操作或類似于最初批量在密閉容器內包裝。

　　按照統計分析測定數據

　　如不進行統計分析，外推法的范圍應如上（即，當提供相關支持數據時，可以提議達到有效長期數據期1.5倍的再試驗期或貨架期，但不應超出有效數據長期數據期6個月）。但是，如果進行統計分析，當用統計分析和支持數據時，盡管提議的這個再試驗期或貨架期不應超過有效長期數據期12個月，可以適當地達到有效長期數據期2倍的再試驗期或貨架期。

　　2.4.2 加速條件下的顯著變化

　　在加速條件下發生顯著變化時*，再試驗期或貨架期設置將取決于中間條件的穩定測試結果，有如長期測試。

　　*以下物理變化是在加速條件下可預料到要發生的，如果無其它的顯著變化不應認為顯著變化其要求有中間測試（在確立無其它顯著變化時也應考慮潛在相關作用）：（1）軟化設計在37℃溶解的栓劑，如果清晰顯示其熔點，并（2）不滿足12個單位明膠膠囊或凝膠涂層片溶液的認可標準，如果它可以不含糊的歸于交聯。但在加速條件下半固體劑型的相分配應要求有在中間條件下的測試。

　　2.4.2.1中間條件下無顯著變化

　　如果在中間條件下無顯著變化，可以提議超出有效長期數據期的外推法，但外推法取決于性質的長期數據是否按照統計分析測定。

　　不按照統計分析測定數據

　　基于一個性質不按照統計分析測定，可提議再試驗期或貨架期，當提供相關支持數據時，但所提議的再試驗期或貨架期不應超有效數據期3個月。

　　按照統計分析測定數據

　　如果一個性質的長期數據按照統計分析測定但又沒有進行該分析，外推法的范圍將如上。但是，如果進行統計分析，當有統計分析和相關支持數據支持時，但又不超有效長期數據期6個月，就可以適當提議達到有效長期數據期1.5倍的再試驗期或貨架期。

　　2.4.2.2 中間條件下的顯著變化

　　如果在中間條件下有顯著變化，所提議的再試驗期或貨架期不應超過有效長期數據的范圍，另外，應該提倡更短的再試驗期或貨架期。如果長期數據顯示有變動，用統計分析確認再試驗期或貨架期是恰當的。

　　2.5 打算貯存于冰箱的原料藥或制劑的再試驗期或貨架期測定的數據評價

　　2.5.1打算貯存于冰箱的原料藥或制劑

　　評價貯存于冰箱里產品的數據依照該文獻里所描述的適合于用于“室溫”貯存產品的相同原則，除了下面明確注釋的。附錄A提供有判斷圖作為下面指南的輔助。

　　2.5.1.1 打算貯存于冰箱的制劑在加速條件下無顯著變化

　　當加速條件下，無顯著變化時，可以提議超出有效長期數據期的再試驗期或貨架期。所提議的再試驗期或貨架期可以達到有效長期數據期的1.5倍，但不應超出有效長期數據期6個月。

　　2.5.1.2 打算貯存于冰箱的制劑在加速條件下有顯著變化

　　如果在加速條件的3個月到6個月試驗期間有顯著變化發生，所提議的再試驗期或貨架期應基于長期貯存條件下可獲得的真實時間數據。不能考慮外推法。

　　如果在加速條件的前3個月試驗期間有顯著變化發生,所提議的再試驗期或貨架期應基于長期貯存條件下可獲得的真實時間數據。不進行任何外推法。另外，提供討論以證明在標定貯存條件外的（即，運輸或處理期間）短期飄移作用。如合適，可以通過單批原料藥或制劑在小于3個月內的進一步試驗來支持討論。

　　2.5.2 打算貯存于制冷器里原料藥或制劑

　　對于打算貯存于制冷器里的原料藥或制劑，再試驗期或貨架期應基于長期貯存條件下所獲得的真實時間數據。沒有關于貯存于制冷器里原料藥或制劑的加速貯存條件，應在高溫（即，5℃±3℃或25℃±2℃）下于合適的時間段里進行關于單批的試驗來注明在所建議的標定貯存條件外（即，運輸或處理期間）的短期漂移作用。

　　2.5.3 打算貯存于-20℃以下的原料藥或制劑

　　對于打算貯存于-20℃以下的原料藥或制劑，再試驗期或貨架期應基于所提議的長期貯存條件下所獲得的真實時間數據并根據實例情況進行評價。

　　2.6 一般統計方法

　　如合適，使用恰當的統計方法來分析原申請里的最初長期穩定性數據。該分析的目的是以很大的把握確立在這期間的再試驗期或貨架期對于將來在相似情況下生產、包裝和貯存的所有批的定量性質都保持在認可標準內。可以將相同的方法用于承諾批以證實或開拓原認可的再試驗期或貨架期。

　　關于定量性質的降解分析被認為是一恰當方法來評價穩定性數據并確立再試驗期或貨架期。性質和時間之間的關系特征將決定數據是否應轉換成線性降解分析。一般，可以通過數學或對數換算的線性或非線性函數來代表該關系。有時，期望非線性降解能更好地反映真正的關系。

　　再試驗期或貨架期評價的恰當方法是分析定量性質通過確立95%置信度和平均回歸曲線交叉所提議的認可標準所在最段時間。

　　對于已知隨時間而減少的性質，較低一側95%的置信度應與認可標準作比較。對于已知隨時間而增加的性質，較高一側95%的置信度應與認可標準作比較。對即不增加或也不減少的性質或其它變化方法是未知的應計算兩側95%的置信度并與最低和最高認可標準作比較。

　　用于數據分析的統計方法應考慮到穩定性調查設計里，為估算再試驗期或貨架期提供有效統計結論。上面所述方法可以用于評價單批或在適當的統計試驗后聯合的多批再試驗期或貨架期。在附錄B里含有用于來自全面、括號和矩陣化圖案的穩定性數據分析的統計方法例子。在附錄B.6里可以找到現行文獻來源的參考。