附A：關(guān)于原料藥或制劑（包括冷凍產(chǎn)品）的再試驗(yàn)期或貨架期測(cè)定的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)判斷圖：

　　Y=所提議的在試驗(yàn)期或貨架期

　　X=可得到的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

　　附錄B：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)方法例子。

　　以下描述的線性回歸、合并性測(cè)試和統(tǒng)計(jì)模式都是統(tǒng)計(jì)方法的例子且可用于按照線性回歸測(cè)定的定量性質(zhì)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的分析和有提議認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的分析。

　　B.1 對(duì)于單批的數(shù)據(jù)分析

　　在有些情況下，性質(zhì)與時(shí)間之間的關(guān)系可以假定是線性的。1插圖1顯示有105%和95%的最高和最低認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，分別有12個(gè)月的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。在這個(gè)例子里，用到有管平均值的兩側(cè)95%置信度，因?yàn)樗恢欠裨陔S時(shí)間增加或隨時(shí)間減少的分析前面。最低95%置信度與最低認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)在30個(gè)月交叉。因此，只要遵守2.4和2.5部分的介紹，就能用統(tǒng)計(jì)分析支持所提議的達(dá)到24個(gè)月的貨架期。

　　當(dāng)分析只有一個(gè)最高或最低認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的性質(zhì)的數(shù)據(jù)時(shí)，建議用關(guān)于回歸曲線的相應(yīng)一側(cè)95%置信度。插圖1b顯示了具有15個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的降解產(chǎn)品的回歸曲線，這兒認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不超1.4%。平均值的95%單側(cè)置信度與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)在31個(gè)月交叉。因此，所提議的24小時(shí)再試驗(yàn)期或貨架期可以用降解數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析支持只要遵守2.4和2.5部分的介紹。

　　如果用到上面的方法，希望定量性質(zhì)（即，定量分析，降解產(chǎn)品）以95%的置信度在再試驗(yàn)期或貨架期的最后期限仍保持在認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。但如果，關(guān)于定量性質(zhì)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)要求與單個(gè)值，要用到關(guān)于單個(gè)值的置信度（即，關(guān)于一些復(fù)合劑形的滿意一致性）。

　　可以用上面描述的方法來(lái)評(píng)價(jià)關(guān)于單批、各批或在適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)測(cè)試（在部分B.2到B.5有描述）后聯(lián)合的多批的再試驗(yàn)期或貨架期。

　　B.2.1批的合并性測(cè)試

　　B.2.1.1協(xié)方差分析

　　為評(píng)價(jià)再試驗(yàn)期或貨架期在從幾批收集數(shù)據(jù)之前，應(yīng)進(jìn)行一個(gè)初次統(tǒng)計(jì)測(cè)試來(lái)確認(rèn)不同批的回歸線是否有共同的傾斜度和共同的時(shí)間-零點(diǎn)截距?？捎脜f(xié)方差（ANCOVA）分析，其中將時(shí)間考慮到協(xié)變里。以測(cè)試批之間的傾斜度和回歸曲線截距的差異。每個(gè)試驗(yàn)都應(yīng)該用0.25的顯著性水平進(jìn)行以抵補(bǔ)由于正規(guī)穩(wěn)定性調(diào)查里相對(duì)有限樣品大小而造成的設(shè)計(jì)里的低乘方。

　　如果測(cè)試否決傾斜度相等的假設(shè)（即，批之間有顯著性的傾斜度差別）認(rèn)為聯(lián)合所有批里的數(shù)據(jù)是不恰當(dāng)?shù)?。即可用B.1里描述的方法評(píng)價(jià)穩(wěn)定性調(diào)查里各批的再試驗(yàn)期或貨架期，用各個(gè)截距和各個(gè)傾斜度和從所有數(shù)據(jù)計(jì)算到的合并平均平方偏差。各批間的最短評(píng)價(jià)應(yīng)被選作所有批的再試驗(yàn)期或貨架期。

　　如果測(cè)試否決截距相等的假設(shè)但不能否決傾斜度是相等的（即，批之間有顯著的截距差別而無(wú)顯著的傾斜度差別），為了評(píng)價(jià)共同的傾斜度而聯(lián)合數(shù)據(jù)。穩(wěn)定性調(diào)查里各批的再試驗(yàn)期或貨架期用B.1里描述的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，用共同的傾斜度和各截距。批里的最短評(píng)價(jià)選作所有批的再試驗(yàn)期或貨架期。

　　如果在0.25顯著性水平的等傾斜度和等截距試驗(yàn)未造成否決結(jié)果（即，批間無(wú)顯著性的傾斜度差別和截距差別），可以聯(lián)合所有批里的數(shù)據(jù)。用B.1描述的方法評(píng)價(jià)聯(lián)合數(shù)據(jù)里的單個(gè)貨架期并適用于所有批。聯(lián)合數(shù)據(jù)里所評(píng)價(jià)的再試驗(yàn)期通常長(zhǎng)于各批得出的再試驗(yàn)期，因?yàn)?，合?jì)數(shù)據(jù)隨著批的聯(lián)合而增加，關(guān)于回歸線的置信度會(huì)更窄。

　　以上合并測(cè)試應(yīng)以合適順序操作，這樣傾斜度項(xiàng)在截距項(xiàng)前測(cè)試?？梢赃x折最大折合模型（即，各傾斜度，共同傾斜度與各截距或共同傾斜度與共同截距，視情況而定）作為貨架期評(píng)價(jià)。

　　B2.1.2 其它方法

　　統(tǒng)計(jì)方法2-6除了上面描述的那些可以用于再試驗(yàn)期或貨架期評(píng)價(jià)。例如，如果事先可以決定批之間傾斜度或平均貨架期的認(rèn)可差別，可用評(píng)估傾斜度或平均貨架期的同價(jià)的合適方法確定數(shù)據(jù)合并性。但是，這樣的方法應(yīng)預(yù)先定義、評(píng)價(jià)和證明其正確性且，如合適，與制定規(guī)章的權(quán)威討論。如果可以應(yīng)用，顯示所選的替換方法的合適統(tǒng)計(jì)性質(zhì)的模擬調(diào)查是有用的。

　　B2.2評(píng)價(jià)所有批是否支持所提議的再試驗(yàn)期或貨架期

　　該方法的目的是評(píng)價(jià)某些批的再試驗(yàn)期或貨架期是否短于所提議的。各批的再試驗(yàn)期或貨架期應(yīng)首先用B.1中所描述的方法以各截距、各傾斜度和從所有數(shù)據(jù)計(jì)算到的合并平均平方偏差，進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果每批的估計(jì)再試驗(yàn)期或貨架期長(zhǎng)于所提議的，所提議的再試驗(yàn)期或貨架期一般認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)模灰袷?.4-2.5部分的外推法指南。一般無(wú)須操作合并測(cè)試或鑒定最大折合模型。但如果一個(gè)或多個(gè)估計(jì)再試驗(yàn)期或貨架期短于所提議的，可用合并測(cè)試以確認(rèn)是否可以組合這些批以評(píng)價(jià)較長(zhǎng)的再試驗(yàn)期或貨架期。

　　另外，B.2.1所描述的收集過(guò)程中可用該方法。如果發(fā)現(xiàn)關(guān)于批的回歸曲線有共同的傾斜度且基于共同的傾斜度和各截距的估計(jì)

　　貨架期都長(zhǎng)于所提議的貨架期，一般就無(wú)需繼續(xù)測(cè)試合并的截距。

　　B.3.多因素、全面設(shè)計(jì)調(diào)查的數(shù)據(jù)分析

　　在多因素、全面設(shè)計(jì)調(diào)查里原料藥的穩(wěn)定性可能不同于不同因素組合里某一確定程度。當(dāng)分析這樣的數(shù)據(jù)時(shí)，可考慮兩種方法。用于測(cè)試合并性的第一種方法的目的是用于測(cè)定來(lái)自不同因素組合的數(shù)據(jù)是否可以聯(lián)合用于單個(gè)再試驗(yàn)期或貨架期的全面評(píng)價(jià)。第二種方法的目的是測(cè)定來(lái)自所有因素組合的數(shù)據(jù)是否支持所提議的再試驗(yàn)期或貨架期。

　　B.3.1合并性的測(cè)試

　　來(lái)自因素的不同組合的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不能聯(lián)合，除非用合并性的統(tǒng)計(jì)測(cè)試支持。

　　B.3.1.1 只用于批因素的合并性測(cè)試

　　如果分別地考慮每個(gè)因素組合，則穩(wěn)定性數(shù)據(jù)只用于測(cè)試批的合并性，且關(guān)于非批因素組合的再試驗(yàn)期或貨架期可以分別用B.2里描述的操作方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，對(duì)于在2個(gè)強(qiáng)度和4個(gè)容器尺寸里可獲得的原料藥，將分析來(lái)自2×4強(qiáng)度-尺寸組合的八套數(shù)據(jù)，并相應(yīng)地評(píng)價(jià)單獨(dú)的貨架期。如果要求單個(gè)貨架期，所有因素組合里的最短估計(jì)貨架期應(yīng)作為產(chǎn)品的貨架期。但是，這個(gè)方法不能利用來(lái)自所有因素組合的有效數(shù)據(jù)，因此一般導(dǎo)致得出的貨架期比B.3.1.2里的方法得出的更短。

　　B.3.1.2 用于所有因素和因素組合的合并測(cè)試

　　如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)用于測(cè)試所有因素和因素組合的合并性測(cè)試且結(jié)果顯示可以組合數(shù)據(jù)，單個(gè)再試驗(yàn)期或貨架期長(zhǎng)于基于各因素組合所評(píng)價(jià)的是可以得到的。再試驗(yàn)期或貨架期更長(zhǎng)是因?yàn)楫?dāng)批、強(qiáng)度、容器尺寸和/或填充等組合時(shí)合計(jì)數(shù)據(jù)增加因此關(guān)于估算回歸曲線的置信度會(huì)變窄。

　　B.3.1.2.1 協(xié)方差分析

　　用協(xié)方差分析來(lái)測(cè)試因素和因素組合7，8間回歸曲線的傾斜度和截距差異。該方法的目的是測(cè)定來(lái)自多個(gè)因素組合的數(shù)據(jù)是否可以組合以用于單個(gè)再試驗(yàn)期或貨架期的評(píng)價(jià)。

　　全面統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)包括所有主要作用和相互作用的截距和傾斜度項(xiàng)，和反映測(cè)量的隨機(jī)誤差的項(xiàng)。如果證實(shí)高點(diǎn)的順序作用很小，一般在模型里無(wú)需包括這些項(xiàng)。當(dāng)在最初時(shí)間點(diǎn)的分析結(jié)果是于包裝前從生產(chǎn)好的劑型里得到時(shí)，容器截距項(xiàng)可以從全面模型排除因?yàn)榻Y(jié)果在不同容器大小和/或填充間是共同的。

　　應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明合并性試驗(yàn)以測(cè)定因素和因素組合間是否有統(tǒng)計(jì)顯著性差別。一般，應(yīng)以合適的順序操作合并性試驗(yàn)，這樣傾斜度項(xiàng)在截距項(xiàng)前測(cè)試且相互作用先于主要作用測(cè)試。例如，測(cè)試能從傾斜度開(kāi)始然后是有較大順序作用的截距項(xiàng)，并進(jìn)展到有簡(jiǎn)單主要作用的傾斜度然后是其截距。當(dāng)發(fā)現(xiàn)所有的殘余項(xiàng)是統(tǒng)計(jì)重要時(shí)，得到的最大折合模型，可以用于評(píng)價(jià)貨架期。

　　應(yīng)該用恰當(dāng)?shù)娘@著性水平進(jìn)行所有測(cè)試。提議將0.25顯著性水平用于涉及到批的任何項(xiàng)目并將0.05的顯著性水平用于不涉及到批的項(xiàng)目。如果合并性測(cè)試顯示可以聯(lián)合不同因素組合里的數(shù)據(jù)，可以根據(jù)B.1里描述的方法用組合數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)貨架期。

　　如果合并性測(cè)試顯示不能聯(lián)合某些因素或因素組合里的數(shù)據(jù)，可以用兩個(gè)選擇法里的任一種：（1）為因素的各水平和模型殘余因素組合的各水平而評(píng)價(jià)各自的貨架期（2）基于因素的所有水平和模型里殘余因素組合的所有水平中的最短估計(jì)貨架期可以評(píng)價(jià)單個(gè)貨架期。

　　B.3.1.2.2 其它方法

　　可以用替代上面所描述方法的統(tǒng)計(jì)方法2-6。例如，可以用評(píng)估傾斜度或平均貨架期等價(jià)的合適方法來(lái)測(cè)定數(shù)據(jù)合并性。但是，這樣的方法應(yīng)預(yù)先定義、評(píng)價(jià)、恰當(dāng)?shù)刈C明其正確性，且如合適，與制定規(guī)章的權(quán)威討論。如合適，顯示所選替換方法的恰當(dāng)統(tǒng)計(jì)性質(zhì)的模擬調(diào)查是幫助的。

　　B.3.2 評(píng)價(jià)所有因素組合是否支持所提議的再試驗(yàn)期或貨架期

　　該方法的目的是評(píng)價(jià)一些因素組合的貨架期是否短于所提議的貨架期。應(yīng)按B.3.1.2.1里所描述的繪制統(tǒng)計(jì)模型，且應(yīng)為各因素和各因素組合的各水平評(píng)價(jià)貨架期。如果所有估計(jì)貨架期長(zhǎng)于所提議的貨架期，認(rèn)為無(wú)需另外的模型構(gòu)造且只要遵循2.4和2.5部分的指南所提議的貨架期一般就認(rèn)為是合適的。如果一個(gè)或多個(gè)估計(jì)貨架期短于所提議的貨架期，可以用B.3.1.2.1里所描述的模型構(gòu)造。但是，在評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)是否支持所提議的貨架期之前，一般認(rèn)為沒(méi)必要確定模型。在每個(gè)階段都可以評(píng)價(jià)貨架期，且如果所有的貨架期都長(zhǎng)于所提議的，另外的造型認(rèn)為是不必要的。與B.3.1.2.1中所描述的方法相比較，該方法可以簡(jiǎn)化復(fù)雜多因素穩(wěn)定性調(diào)查的數(shù)據(jù)分析。

　　B.4 用于括號(hào)法設(shè)計(jì)調(diào)查的數(shù)據(jù)分析

　　B.3里所描述的統(tǒng)計(jì)方法同樣可以用于從括號(hào)法設(shè)計(jì)所得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析。例如，對(duì)于在三強(qiáng)度（S1、S2和S3）和三個(gè)容器大小（P1、P2和P3）可得到的原料藥和依照括號(hào)法設(shè)計(jì)進(jìn)行調(diào)查，這里只測(cè)試容器大?。≒1、和P3）的兩個(gè)極限值，將得到來(lái)自3×2強(qiáng)度-大小組合的六套數(shù)據(jù)。依據(jù)B.3.1.2為六個(gè)組合里的每個(gè)貨架期評(píng)價(jià)而分別分析其數(shù)據(jù)，或依據(jù)B.3.1.2在貨架期評(píng)價(jià)以前測(cè)試數(shù)據(jù)的合并性。

　　括號(hào)法設(shè)計(jì)假定用兩端的穩(wěn)定性來(lái)表示中間強(qiáng)度或大小的穩(wěn)定性。如果統(tǒng)計(jì)分析顯示兩端強(qiáng)度或尺寸的穩(wěn)定性不相同，中間強(qiáng)度或大小應(yīng)沒(méi)有最小穩(wěn)定端穩(wěn)定。例如，如果發(fā)現(xiàn)來(lái)自上面括號(hào)法設(shè)計(jì)的P1沒(méi)有P3穩(wěn)定，關(guān)于P2的貨架期不應(yīng)超過(guò)P1。不用考慮P1和P3間的插值法。

　　B.5 用于矩陣化設(shè)計(jì)調(diào)查的數(shù)據(jù)分析

　　矩陣設(shè)計(jì)僅在任一規(guī)定時(shí)間點(diǎn)測(cè)試樣品總數(shù)里的一小部分，因此，確保對(duì)貨架期評(píng)價(jià)有作用的所有因素和因素間作用已恰當(dāng)?shù)販y(cè)試過(guò)是重要的。對(duì)于調(diào)查結(jié)果和貨架期評(píng)價(jià)的有意義解釋，應(yīng)制定一些假設(shè)并證明其正確。例如，代表所有樣品穩(wěn)定性的待測(cè)樣品的穩(wěn)定性的假設(shè)應(yīng)是驗(yàn)證過(guò)的。另外，如果設(shè)計(jì)不平橫，一些因素或因素間相互作用是不可估計(jì)的。更甚者，對(duì)于將要合并的因素組合的不同水平，可能必需假定較高順序因素間作用是可忽略的。因?yàn)椴豢赡芙y(tǒng)計(jì)測(cè)試較高順序項(xiàng)可忽略的假定，這類矩陣設(shè)計(jì)只用于當(dāng)基于支持?jǐn)?shù)據(jù)，而有理由地假定這些相互作用實(shí)際上是很小時(shí)。

　　B.3中描述的統(tǒng)計(jì)方法可以用于從矩陣設(shè)計(jì)得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析?？梢詫⑼瑯拥姆椒ㄓ糜谑占瘉?lái)自不同批、強(qiáng)度、和/或容器大小和/或填充的數(shù)據(jù)。但是，既然不是在所有時(shí)間點(diǎn)測(cè)試每個(gè)因素組合，統(tǒng)計(jì)分析