一、國內(nèi)外獸藥的研發(fā)情況
(一)國外獸藥的研發(fā)情況
國外獸藥(主要是化學(xué)藥物)自20世紀(jì)90年代持續(xù)增長，增長率在3%以下(不像人們想象的那樣發(fā)展迅速)。許多獸藥公司發(fā)展緩慢，合并現(xiàn)象時有發(fā)生。新藥研發(fā)的速度不到1%，造成這種狀況的原因主要有以下幾種：畜禽產(chǎn)品市場不景氣；抗菌藥物促生長添加劑的前景不容樂觀，如歐洲自2006年起已禁止使用維吉尼亞霉素、螺旋霉素、磷酸泰樂菌素和桿菌肽鋅(歐盟國家禁止使用的僅僅是獸藥作為飼料添加劑，而抗生素作為獸藥來預(yù)防和防治動物疾病還在使用)造成對整個獸藥市場的影響；獸藥與飼料添加劑在動物性食品中的殘留毒性成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)；幾年來抗生素的耐藥性問題已經(jīng)被提到議程上，美國FDA2002、2003年已禁止恩諾沙星用于禽類，所以筆者認(rèn)為沙星類的藥物前景不容樂觀。尤其是我國沙星類的藥物開發(fā)、使用較多，像氧氟沙星這樣的人用藥在獸醫(yī)臨床上的大量使用是一個很大的問題。
國外獸藥的研發(fā)特點(diǎn)是食品動物用藥相對較少，寵物用藥(研發(fā)、使用)增多，抗寄生蟲藥物增多，抗菌藥物減少；比較重視復(fù)方制劑和新制劑的研發(fā)，其主要原因是國外的食品動物以牛為主(如美國、澳大利亞)，再就是寵物藥占了保健品市場三分之一以上的份額，且這兩類動物都是以防治寄生蟲病為主，所以國外近幾年開發(fā)的抗寄生蟲藥物較多，這是近幾年國外獸藥研發(fā)的突出特點(diǎn)。此外，新藥的研發(fā)需要投入大量的人力、物力和財(cái)力，一個新藥的誕生需要花費(fèi)數(shù)十億美元，投資風(fēng)險很大，相對來說藥物新制劑比較少，像控釋、透皮、靶向等研發(fā)技術(shù)投入比較少。
(二)國內(nèi)獸藥的研發(fā)情況
1.目前我國獸藥的研發(fā)現(xiàn)狀
截至2004年，農(nóng)業(yè)部共批準(zhǔn)一、二、三類新獸藥199種，批準(zhǔn)新生物制品134種。在國內(nèi)批準(zhǔn)的這199種新獸藥中，抗生素類占23%，驅(qū)蟲類占27%，藥物添加劑及促生長劑占3%，合成抗菌藥占26%，抗球蟲藥占6%，消毒劑占7%，其它占8%。其中，三類新獸藥占95%，說明我國新獸藥的開發(fā)主要是以仿制為主的。
1995年、1996年我國新獸藥的研發(fā)較多，最近幾年的研發(fā)速度相對較慢，主要是和近幾年的畜牧業(yè)行情有關(guān)，而且目前審批獸藥時比較重視獸藥的安全性問題(對環(huán)境、人體的安全問題)，在某種程度上企業(yè)暫時還沒有相對的財(cái)力來做這方面的研究，因此，導(dǎo)致新藥的研發(fā)速度較慢。
新獸藥制劑研發(fā)能力較弱，基本上為仿制藥 到目前為止，我國已批準(zhǔn)的一類新獸藥只有三個，分別是海南霉素(抗球蟲藥物)、乙酰甲喹(抗菌藥)、喹烯酮(抗菌促生長劑)。
開發(fā)的獸藥制劑和劑型種類單一 我國的獸藥品種非常少，而且獸藥劑型也非常少，獸藥原料產(chǎn)品出來以后主要是做成粉劑、散劑、口服液、預(yù)混劑和普通注射劑，新開發(fā)的劑型還是比較少。我國原料藥種類比較少，而開發(fā)的藥物劑型又比較少，所以說，我國的獸藥種類較少。目前我國研究開發(fā)的藥物主要用于食品動物，其中60%以上的藥物為抗菌藥物，其它藥物如抗寄生蟲類藥物發(fā)展相對緩慢。
中獸藥和中西復(fù)方制劑品種繁多，但技術(shù)含量很低 今年上半年，地標(biāo)升國標(biāo)的中藥產(chǎn)品很多，但是技術(shù)含量很低，大多采用傳統(tǒng)的工藝生產(chǎn)。我國中草藥已有幾千年的歷史，到目前為止已經(jīng)開發(fā)了很多中藥配方，但技術(shù)含量低、工藝簡單療效不確實(shí)。
受我國國情影響比較大 20世紀(jì)80年代，我國開始大力發(fā)展養(yǎng)禽業(yè)，所有獸藥幾乎都是禽藥，上世紀(jì)90年代集約化養(yǎng)豬業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)有了長足發(fā)展，因此，豬藥、水產(chǎn)用藥隨之發(fā)展。現(xiàn)在奶牛業(yè)有了很快的發(fā)展，所以用于奶牛的藥物將有所發(fā)展。
2.目前我國獸藥企業(yè)的研發(fā)現(xiàn)狀
我國獸藥企業(yè)數(shù)量多，但規(guī)模小、生產(chǎn)水平低，很突出的問題就是重復(fù)生產(chǎn)，一種產(chǎn)品一種劑型有上百家廠家生產(chǎn)(包括一類二類新獸藥)，一個產(chǎn)品可能好幾個廠家同時申報(bào)，最典型的就是黃霉素的例子。但是像歐盟國家，一個產(chǎn)品只允許一個廠家生產(chǎn)；新獸藥新制劑創(chuàng)制能力很弱，除了少數(shù)企業(yè)外，大部分企業(yè)能力有限，獸藥質(zhì)量水平相對較低，這些年我國也開發(fā)了一些奶牛用藥物，比如治療乳腺炎、子宮內(nèi)膜炎的藥物，但多為仿制，與國外的產(chǎn)品相比，從療效尤其是安全性方面差的很遠(yuǎn)，比如乳房炎的注入劑，用于治療泌乳期奶牛的乳房炎，國外大多數(shù)藥物的棄奶期為3-6小時，而使用國內(nèi)藥物的棄奶期較長。
目前我國排在前10位的動物藥品生產(chǎn)企業(yè)年均產(chǎn)值僅為幾億元人民幣，而世界上動物藥品生產(chǎn)企業(yè)排在前20位的年產(chǎn)值均達(dá)3億美元。
二、我國的獸藥研發(fā)思路
借鑒國外已有或正在研發(fā)產(chǎn)品的技術(shù)，合理仿制新藥 我國未來幾年內(nèi)新獸藥的研發(fā)還是以參考或仿制國外獸藥為主。2003年以后，我國已經(jīng)從專門的文獻(xiàn)中利用專業(yè)信息，獲取研發(fā)線索，大大縮短了上市周期。動物專用的抗菌藥和抗寄生蟲藥應(yīng)是今后獸藥研發(fā)的主導(dǎo)方向，抗菌藥物中半合成抗生素像氟苯尼考等的研發(fā)應(yīng)是今后的熱點(diǎn)。目前抗寄生蟲藥物中主要是阿維菌素，以后通過對阿維菌素及其衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造(如伊維菌素、多拉菌素等)，獲得廣譜抗內(nèi)外寄生蟲藥仍將是今后的熱點(diǎn)。
從動物或植物中發(fā)掘活性物質(zhì)，作為先導(dǎo)物，通過化學(xué)合成的方法，開發(fā)新獸藥 根據(jù)酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點(diǎn)，再參考其內(nèi)源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新獸藥。
另外，可以從傳統(tǒng)的中獸藥中篩選有效藥物，進(jìn)行有效成分的單體分離，確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)并以該分子作為先導(dǎo)物，通過化學(xué)合成的方法開發(fā)新藥。
對現(xiàn)有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，通過定量構(gòu)效關(guān)系(OSAR)研究，獲得新藥信息 以現(xiàn)有藥物為模板分子，根據(jù)生物學(xué)作用機(jī)制及應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)全新結(jié)構(gòu)的化合物，研究所涉及的化學(xué)反應(yīng)及結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，不斷再設(shè)計(jì)-合成-構(gòu)效關(guān)系-再設(shè)計(jì)-再合成的系統(tǒng)研究循環(huán)中，找出高活性的先導(dǎo)化合物，為今后新獸藥的研究奠定基礎(chǔ)。
關(guān)注微生物制劑、酶制劑（如葡萄球菌酶）等的研發(fā) 益生菌、噬菌體、抗菌肽、細(xì)菌素(如溶菌酶)、寡聚糖、糖萜素以及酵母細(xì)胞壁制劑的研發(fā)符合人類對無藥物殘留食物的需求，必將在未來的養(yǎng)殖業(yè)中發(fā)揮重要作用。但要重視安全，尤其是對環(huán)境的安全。目前國內(nèi)的少數(shù)廠家已經(jīng)在研發(fā)此類產(chǎn)品，并且表現(xiàn)出了很好的前景。
加強(qiáng)對新制劑的研發(fā) 應(yīng)大力開發(fā)抗菌藥物和抗寄生蟲藥物的緩釋劑、長效控釋劑以及透皮吸收劑，開發(fā)具有導(dǎo)向和延效作用的靶向給藥和定位給藥制劑(如脂質(zhì)體、微囊制劑)。獸藥和人藥相比，動物一般是群體給藥，首先要給藥方便，盡量減少動物應(yīng)激，比如注射劑，如果一天打兩針，連用3-7天，會對動物造成很大的應(yīng)激。同時開發(fā)局部給藥劑如乳房注入劑、子宮注入劑等，雖然這些劑型不是非常新，但是落實(shí)到每個獸藥企業(yè)都非常重要，近些年來奶牛業(yè)發(fā)展非常迅速，但奶牛病是一個世界性的難題(像奶牛乳房炎、子宮內(nèi)膜炎和蹄病，尤其是乳房炎和子宮內(nèi)膜炎)，所以筆者認(rèn)為針對這些疾病的藥物，將來會有很大的發(fā)展前途。
加強(qiáng)開發(fā)藥物添加劑中的微粒劑，藥物添加劑混合到飼料中做頂混劑時，建議用微粒劑，這樣流動性比較好，穩(wěn)定性也較好，產(chǎn)品質(zhì)量就會提高。
獸用復(fù)方制劑的研發(fā) 獸用復(fù)方制劑的研發(fā)在我國是一個敏感的話題，在今年的地標(biāo)升國標(biāo)工作中也發(fā)現(xiàn)了很多問題。目前國內(nèi)復(fù)方制劑很多，但大多沒有合理的組方依據(jù)，也沒有相應(yīng)的足以能夠支撐這個產(chǎn)品的科學(xué)資料，并不是我們國家不主張復(fù)方制劑的開發(fā)，但必須有足夠的資料。
開發(fā)復(fù)方制劑可以借鑒國外文獻(xiàn)和國外已上市復(fù)方制劑的基本組成、構(gòu)成成分，有了這些資料再去研發(fā)可能會縮短研發(fā)時間，在組方上可以找到很多已經(jīng)證實(shí)過的依據(jù)，如果自己來做要耗費(fèi)很大的精力。
開發(fā)中草藥復(fù)方制劑，要注意發(fā)掘經(jīng)典處方，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，對行之有效的方劑進(jìn)行研究，進(jìn)一步探索各組方在復(fù)方中所起的作用，并進(jìn)行選優(yōu)配比，創(chuàng)造出作用更全面、副作用更小的新型中藥。
三、研發(fā)時需注意的問題
合理使用專利信息，要避免專利侵權(quán) 獸藥仿制仍然是我國獸藥開發(fā)的主要途徑，但國內(nèi)企業(yè)一定要了解國外專利情況，合理開發(fā)新獸藥。同時要善于利用國外的藥物專利，開發(fā)新的獸藥和制劑，但要規(guī)避處于獸藥保護(hù)期的專利獸藥。國內(nèi)企業(yè)在仿制國外產(chǎn)品時要注意避免重復(fù)研制，否則經(jīng)濟(jì)效益低下，如黃霉素進(jìn)入我國后就有近10家制藥企業(yè)同時申報(bào)，產(chǎn)品一上市就互相排擠，造成經(jīng)濟(jì)效益低下。
植物(中草藥提取物)與天然活性物合成品的安全性問題 人工合成品不能完全替代中藥或植物提取物，后者往往含有多種有效成分，機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未清楚。例如牛至油，目前國內(nèi)有多家企業(yè)在生產(chǎn)牛至油，但相當(dāng)一部分牛至油是合成品，不是天然的。牛至油中有七八種活性成分，除了一兩個成分是天然的，其余成分全部是合成的，尤其是添加劑市場。安全性問題和藥物殘留方面也要注意，中藥和中藥提取物并不是像人們想象的那樣，沒有副作用，沒有殘留，中藥也是有殘留的，一個很出名的人醫(yī)的調(diào)查顯示，中藥中至少有50多種有強(qiáng)烈的致癌物質(zhì)，所以中藥并不是絕對安全的。
研發(fā)微生態(tài)制劑時首先要考慮菌株本身產(chǎn)生的次級代謝物問題 這些年大家都在關(guān)注抗生素出現(xiàn)殘留的問題，于是都開始研制微生態(tài)制劑和酶制劑，尤其是微生態(tài)制劑，但是，在研發(fā)微生態(tài)制劑時要考慮菌株本身產(chǎn)生的次級代謝物問題。筆者認(rèn)為這些年動物性食品產(chǎn)生的問題，可能和這些產(chǎn)品有關(guān)系。眾所周知復(fù)方微生態(tài)制劑中有70、80種微生物，而抗生素就是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的，把這些微生態(tài)制劑添加到飼料當(dāng)中，在某種條件下其中的某種微生物就可能產(chǎn)生少量抗生素，如這些年在出口歐盟的產(chǎn)品中出現(xiàn)的藥物殘留問題，有氯霉素類等藥物的殘留很可能就是這個問題。所以研制這類產(chǎn)品時首先要考慮菌株本身的安全性問題，如誘變頻率，儲藏過程中是否產(chǎn)生抗生素類物質(zhì)，另外，還要注意這類產(chǎn)品的穩(wěn)定性問題，因?yàn)閯游锊墒骋院蟊仨氁婊睿⒈ＷC這些菌株在長期使用后亦不會發(fā)生突變，進(jìn)而對動物環(huán)境產(chǎn)生危害。
研發(fā)獸用復(fù)方制劑首先要有明確的組方依據(jù) 這是復(fù)方制劑能否得到專家認(rèn)可的主要原因、是不能得到新藥證書的重要依據(jù)。獸用復(fù)方制劑藥代、殘留消除、休藥期等試驗(yàn)資料必須具備，例如應(yīng)用一種藥物時，如果它的停藥期為5天，但當(dāng)兩種或三種藥物放到一起的時候，他們之間會產(chǎn)生相互的影響，所以組成的復(fù)方制劑的停藥期不一定是5天。這種影響會表現(xiàn)在藥效學(xué)方面和藥代學(xué)方面，所以一種藥物使用時有一套相關(guān)的資料，并不等于制成復(fù)方制劑后還是這套資料。當(dāng)復(fù)方制劑之間的相互作用改變了藥物在動物體內(nèi)的過程之后，停藥期也會改變，所以復(fù)方制劑研制出來后重要的是要告訴用戶，停藥期是幾天。但并不是組成這個復(fù)方制劑的幾種藥物的哪個停藥期都可以。
長效制劑要有休藥期依據(jù) 長效制劑在動物體內(nèi)的動力學(xué)過程受到劑型的影響，因此存在很大的差異，導(dǎo)致藥物及其代謝物在動物組織內(nèi)停留的時間不一樣，因此，必須對長效制劑進(jìn)行靶動物殘留消除規(guī)律研究，制定合理科學(xué)的休藥期，為臨床用藥提供依據(jù)。
藥物研發(fā)時還應(yīng)重視對生態(tài)環(huán)境的影響，從生態(tài)系統(tǒng)的角度出發(fā)研究獸藥對環(huán)境的效應(yīng)，尤其是在生態(tài)系統(tǒng)中富集、遷移、轉(zhuǎn)化等環(huán)境行為。此外，加強(qiáng)研究藥物對魚體或其它經(jīng)濟(jì)類動物和蝦類的慢性毒性、生殖毒性、免疫毒性等也是非常必要的。例如在1995年我國大的養(yǎng)殖場周圍環(huán)境、正常菌群均被破壞，就和大量抗生素使用有關(guān)。
另外，我國獸用抗菌藥物的使用占主要地位，但細(xì)菌耐藥性的問題日益受到關(guān)注，抗寄生蟲藥仍以驅(qū)體內(nèi)寄生蟲和抗球蟲藥為主，抗奶牛細(xì)菌性感染藥物的使用量持續(xù)增長，但對這類獸用藥品質(zhì)量和安全性要求應(yīng)更高，國產(chǎn)獸用復(fù)方制劑和長效制劑的使用已經(jīng)受到影響，寵物用藥主要依靠進(jìn)口或使用醫(yī)用產(chǎn)品，國內(nèi)產(chǎn)品寥寥無幾，因此，目前我國的獸藥使用現(xiàn)狀決定了我國獸藥的研發(fā)思路。
