責任：質管部經理負責制定，相關人員負責執行

　　內容：

　　1、概念及要求

　　生產工藝（工序）驗證是指在完成廠房、設備、設施的鑒定與質控、計量部門的驗證后，對生產線所在生產環境及裝備的局部或整體功能、質量控制方法及工藝條件的驗證，確證該生產過程（工序）是有效的，而且有重現性。

　　在對生產過程（工序）復驗證時，也應對（1）、（2）兩條中的有關內容進行復驗證。

　　（1）生產環境

　　生產環境的鑒定應按生產要求的潔凈級別對空氣中的塵埃和微生物含量、溫濕度、換氣次數等進行監測，對潔凈室所使用或交替使用的消毒劑也應經過鑒定。

　　（2）生產設備

　　對生產設備安裝鑒定的目標，是評定及通過測試來證實該設備能按生產需要的操作限度運轉。內容包括檢查設備的性能特點、各種設備參數、確定校正，維護保養和調節的要求。鑒定所得到的數據可用以制定及審查有關設備的校正，維修保養、監測和管理的書面規程。

　?。?）質量控制方法

　　質量控制方法的鑒定內容包括產品的規格標準和檢驗方法的確定。對檢驗方法認證的內容則包括對檢驗用儀器性能試驗、精密度測定、回收率試驗、線性試驗以及干擾的選擇性試驗，只有采用通過鑒定的可靠的質量控制方法檢驗才能證明生產過程的有效性和重現性。

　?。?）工藝條件

　　凡能對產品質量產生差異和重大生產工藝條件都應經過驗證。驗證的條件要模擬實際生產中可能遇到的條件，包括最差情況的條件。驗證后的產品質量以質量控制方法進行評估，并反復進行數次，以保證驗證結果的重現性。

　?。?）工藝驗證的要求

　　① 使用生產設備試生產3個商業批次，驗證生產工藝和生產操作規程的可行性和重現性，并進行清潔驗證；

　　② 根據試生產情況，必要時調整工藝條件和參數；

　　③ 通過加速穩定性試驗，考查驗證生產工藝和工藝條件對大生產的適應性，并提出結論性報告；

　?、?確定切實可行的生產工藝和生產操作規程，并移交大生產。

　　1、粉針劑生產工藝驗證

　　（1）滅菌系統的驗證

　　● 干熱滅菌、除熱原系統的驗證。主要內容有：

　　a．干熱滅菌器安裝質量確認；

　　b．干熱滅菌器設備的運行確認；

　　c．儀表校正；

　　d．性能確定（滅菌過程驗證），其驗證試驗包括：試驗前后的儀器校正、空載熱分布試驗、負載熱分布和熱穿透試驗、空氣中及滅菌容器內塵埃粒子監測試驗和微生物致死、細菌內毒素滅活驗證等。

　　● 濕熱滅菌系統的驗證。包括儀表校正、真空度實驗、真空狀態下滅菌腔室內泄漏試驗、熱分布試驗、熱穿透和微生物標的試驗。

　　● 輻射滅菌過程的驗證。本滅菌法主要適用于對熱敏感的物品和產品的滅菌。其驗證過程除與其它系統有相同的要求外，一般還應包括：

　　a．確定每個包裝中待滅菌物品的均一性；

　　b．確定待滅菌物品在輻射滅菌過程中的裝載位置；

　　c．確認滅菌腔室內輻射劑量分布圖；

　　d．確認照射時間以證明滅菌物吸收了足夠的滅菌“輻射劑量”；

　　e．用經過校正的“輻射劑量”測定指示劑，確認不同物品在其設計的裝載情況下吸收“輻射劑量”及最大、最小“輻射劑量”分布。

　　● 球氧乙烷氣體滅菌系統的驗證。應注意溫度、濕度、氣體濃度、暴露（滅菌）時間等因素的相互制約因素。

　?。?）公用工程系統的驗證：同廠房與設備的驗證。

　　（3）無菌分裝模擬實驗：其中有非培養基模擬分裝法和培養基模擬粉針分裝試驗兩種。

　?。?）產品生產工藝過程的驗證。具體驗證內容一般包括：

　　● 與該產品相關的生產工藝規程；

　　● 該產品生產過程中使用的關鍵設備、公用系統的適用性；

　　● 該產品的生產環境，如潔凈級別、濕度、溫度及其它GMP要求的生產條件；

　　● 該產品生產中所使用的原輔材料，其中包括注射用水的質量標準及合格的供應商；

　　● 該產品生產用各種原輔材料，如瓶、塞、蓋的清洗，滅菌過程的有效性及無菌原料藥的轉移方法的可行性；

　　● 生產人員無菌更衣、無菌生產操作技術的培訓及能力評價；

　　● 產品分裝生產過程中的產品質量控制及生產過程的穩定性，如裝量差異的臨近和生產環境無菌性監控等；

　　● 最終產品質量評價，其中除其產品所持有的質量標準外，應評價產品的無菌性、不溶性微粒含量及產品的均一性。

　　3、小容量注射劑生產工藝的驗證

　　（1）廠房與公用系統驗證：同本章廠房與設施驗證。

　　（2）設備驗證：小容量注射劑生產的設備主要有洗瓶系統、過濾、滅菌設備、灌封機等。

　　● 洗瓶系統驗證。過濾除菌系統的驗證內容主要包括：

　　a．過濾系統對被過濾溶液的適應性；

　　b．過濾材料對溶液的污染程度；

　　c．整個過濾系統的規格；

　　d．過濾器的滅菌；

　　e．過濾系統的完整性試驗；

　　f．除菌效果；

　　g．被過濾藥液的含菌量控制及過濾時間限定；

　　h．過濾品的使用壽命等。

　　用于小容量注射劑生產的過濾器，主要有濾棒和垂熔玻璃濾器兩類。應檢查其清潔處理情況、濾速測定、孔徑測定等，應符合生產要求。

　　● 滅菌設備：同粉針劑生產驗證的有關內容。

　　● 灌封系統：驗證內容主要有：

　　a) 灌封機：檢查藥液灌注量（根據藥液的粘度，宜適當調整灌裝量）、灌注速度、封口的完好性； b)惰性氣體：檢查純度，應在99%以上。

　　c) 安瓿空間充惰性氣體：檢查殘氧量，應達到設計要求。

　?。?）生產工藝驗證

　　小容量注射劑生產過程包括原輔料的準備、配液及過濾、灌裝與封口、滅菌與檢漏、質量檢查、印字包裝等步驟，每個步驟都應經過驗證。

　　小容量注射劑生產工藝的驗證中，同樣需首先對檢驗方法進行驗證（見本章檢驗與計量的驗證），然后按生產工藝規程進行試生產即產品驗證。

　　生產工藝驗證中半成品的檢查內容包括無菌過濾前的藥液帶菌量、灌裝前的藥液帶菌量、澄明度、PH值、活性成分含量、裝量差異等，均應符合規定，對成品應作規格檢查及穩定性考察，每一品種每種規格的產品驗證至少應有3批驗證數據。

　　小容量注射劑生產工藝驗證內容指標主要有：

　　● 無菌過濾有藥液帶菌量（不能在最后器中滅菌的產品），應<10個/ml；

　　● 細菌內毒素（對輸注添加劑而言），應< 0.5EU/ml；

　　● 滅菌前藥液的帶菌量，應< 100個/ml；

　　● 澄明度，應無異物；

　　● PH值，應符合質量標準要求；

　　● 活性成分，應為標示量的97% ～ 103%；

　　● 管道清潔液，澄明度，應符合要求；

　　●無菌灌裝，污染率< 0.1%。