小丸是指直徑小于2.5mm的小球狀口服劑型。將藥與阻滯劑等混合制丸或先制成丸芯后包控釋膜衣而制備的緩釋與控釋小丸，由于屬劑量分散型制劑，一次劑量由多個(gè)單元組成．與單劑量劑型相比，具有許多優(yōu)點(diǎn)。它能提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，從而提高生物利用度；通過(guò)幾種不同釋藥速率的小丸組合，可獲得理想的釋藥速率，取得預(yù)期的血藥濃度，并能維持較長(zhǎng)的作用時(shí)間，避免對(duì)胃粘膜的刺激等不良反應(yīng)；其釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸制備上的缺陷不致于對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此其釋藥規(guī)律具有重現(xiàn)性；藥物在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化的影響，在體內(nèi)的吸收具有良好的重現(xiàn)性；可由不同藥物分別制成小丸組成復(fù)方制劑，可增加藥物的穩(wěn)定性．而且也便于質(zhì)量控制；制成小丸可改變藥物的某些性質(zhì)，如成丸后流動(dòng)性好、不易碎等，并可作為制備片劑、膠囊劑等的基礎(chǔ)；易制成緩、控釋或定位制劑。因此緩、控釋小丸是目前認(rèn)為較理想的緩、控釋劑型之一，是目前緩、控釋制劑發(fā)展的方向。
1 緩、控釋小丸的類型與制備方法
1.1 緩、控釋小九的類型
緩、控釋小丸根據(jù)其處方組成、結(jié)構(gòu)不同．一般有膜控型小丸、骨架型小丸以及采用骨架和膜控方法相結(jié)合制成丸三種類型。膜控小丸是先制成丸芯后，再在丸芯外包裹控釋衣、丸芯除含藥物外，尚含稀釋劑、粘合劑等輔料，包衣材料是一些高分子聚合物，大多難溶于水或不溶于水。包衣液除包衣材料外．一般加或不加增塑劑、致孔劑、著色劑、抗粘劑等，從而控制藥物的釋藥速率。骨架型小丸是由藥物與阻滯劑混合而制成的小丸。采用骨架和膜控法相結(jié)合制成的小丸，是在骨架小丸的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步包衣制成的，從而獲得更好的緩、控釋效果。
1.2 制備方法
1.2.1 小丸的成型技術(shù)
小丸的成型方法有多擠壓成形機(jī)、球狀成形機(jī)直接制成球狀小丸；用包衣鍋、旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)通過(guò)滾動(dòng)聚結(jié)、旋轉(zhuǎn)制粒制成小丸；噴霧干燥機(jī)、沸騰床干燥系統(tǒng)等通過(guò)噴霧聚結(jié)形式制備小丸；在液體介質(zhì)中高速攪拌旋轉(zhuǎn)制作小丸；借助振動(dòng)噴霧以微成型技術(shù)制備小丸等。采用哪種方法，都是將藥物與輔料混合均勻．制成圓度好、硬度適宜、粒度分布窄、流動(dòng)性好的藥物小丸。
包衣鍋滾動(dòng)成丸法，又分為滾動(dòng)泛丸法，即將藥物和輔料混合粉末置包衣鍋中，噴灑潤(rùn)濕劑或粘合劑（水、稀醇等），滾動(dòng)成丸。如卡托普利控釋小丸的制備。濕顆粒滾動(dòng)成丸即將藥物、輔料粉末混勻，加粘合劑制成軟材，過(guò)篩制粒，將濕顆粒置包衣鍋中滾轉(zhuǎn)一定時(shí)間，干燥，制得小丸。如茶堿緩釋小丸等的制備。為了改善圓整度，還可在此基礎(chǔ)上噴入液體粘合劑或潤(rùn)濕劑，撒入藥物或藥物與輔料之混合粉末，如此反復(fù)操作，制成大小適宜、圓整度較好的小丸。如雙氯滅痛控釋小丸的制備。空白丸芯滾丸法，即采用球形空白丸芯為種子，置包衣鍋中，噴入適宜粘合劑溶液，撒入藥物粉末或藥物與輔料之混合粉末，滾轉(zhuǎn)成丸；也可將藥物溶解或混懸于溶液中，噴包在丸芯上成丸，因載藥量較少，一般約負(fù)載50％的藥量，適于劑量較小的藥物制丸。
用包衣鍋制小丸，影響小丸圓整度的因素很多，主要有藥物粉末的性質(zhì)；賦形劑及粘合劑的種類和用量；環(huán)境的溫、濕度；物料一次投入量的多少；包衣鍋的形狀、轉(zhuǎn)速；母核的形狀等。包衣鍋泛丸存在勞動(dòng)強(qiáng)度大，粉塵污染大，成品收率低，干燥速率低，批間重現(xiàn)性差等缺點(diǎn)。
擠壓制粒-滾圓法，設(shè)備包括擠壓裝置和滾圓裝置兩大部分。將藥物與輔料等混合均勻加入水、醇或粘合劑溶液制成軟材；然后采用適宜的擠壓機(jī)將濕料通過(guò)具一定孔徑的孔或篩，制成圓柱形顆粒和條狀擠出物，再經(jīng)滾圓機(jī)滾圓成丸。通過(guò)擠壓機(jī)的擠出物也可由主要以一定速率旋轉(zhuǎn)的一塊磨擦板構(gòu)成的滾圓機(jī)通過(guò)磨擦力的作用，滾圓成九。這是目前應(yīng)用最廣的成丸方法。
離心造九法，應(yīng)用離心造粒機(jī)可在一密閉的系統(tǒng)內(nèi)完成混合、起模、成九、干燥和包衣全過(guò)程，造出圓而均勻的球粒。離心造粒的主機(jī)是一臺(tái)同時(shí)具有流化作用的離心機(jī)，制丸時(shí)可將部分藥物與輔料的混合細(xì)粉或母核直接投入離心機(jī)流化床內(nèi)并鼓風(fēng)，粉料在離心力及磨擦力的作用下．在定子和轉(zhuǎn)子的曲面上形成渦旋向轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的粒子流，使粒子得以翻滾和攪拌均勻，通過(guò)噴槍噴射入適量的霧化漿液，粉料凝聚成粒，獲得球形母核，然后繼續(xù)噴入霧化漿液井噴撒含藥粉料．使母核增大成丸。小丸干燥后．噴入霧化的合適包衣液，使小丸表面包上一定厚度的衣料，即得膜控小丸。該法具有成丸速度快．丸粒真球度高，藥粉粘鍋少，省時(shí)省力等優(yōu)點(diǎn)。如鹽酸地爾硫卓控釋小丸的制備。
流化床制丸法，設(shè)備由空氣壓縮系統(tǒng)、動(dòng)力加熱系統(tǒng)、噴霧系統(tǒng)及控制系統(tǒng)組成。其方法是將物料置于流化室內(nèi)，一定溫度的空氣由底部經(jīng)篩網(wǎng)進(jìn)入流化室，使藥物、輔料在流化室內(nèi)懸浮混合，然后噴入霧化粘合劑，粉末開始聚結(jié)成均一的球粒，當(dāng)顆粒大小達(dá)到規(guī)定要求時(shí)，停止噴霧，形成的顆粒直接在流化室內(nèi)干燥。小丸的包衣也在該流化床內(nèi)進(jìn)行，因小丸處于流化狀態(tài)，可有效地防止粘連現(xiàn)象。該法的優(yōu)點(diǎn)是在一個(gè)密閉系統(tǒng)內(nèi)完成混合、制粒、干燥、包衣等工序；制得的小丸大小均勻，粒度分布較窄，外形圓整，無(wú)粘連；流化床設(shè)有粉末回收裝置，原輔料不受損失．包衣液的有機(jī)溶劑也可回收，有利于操作環(huán)境的改善和生產(chǎn)成本的降低。
球狀成形機(jī)制丸法，將藥物與輔料的混合物，加入粘合劑，制軟材，經(jīng)篩網(wǎng)制粒，制成的濕顆粒投入球狀成形機(jī)內(nèi)高速滾動(dòng)成丸，然后干燥即得。
液體介質(zhì)制備小丸，將藥物與輔料制成的顆粒置液體介質(zhì)中高速攪拌而形成小丸。Kim等通過(guò)在液體介質(zhì)中制備微生物C小丸，所得小丸的成球性好，粒度分布比較窄。
振動(dòng)噴嘴微成形技術(shù)制丸，Jedrass等將熔融的丸芯物通過(guò)一個(gè)振動(dòng)噴嘴滴入冷卻液中制備小丸。形成丸芯的直取決于振動(dòng)噴嘴的直徑，振動(dòng)的頻率和振幅。采用該法時(shí)必須考慮到丸芯物料的溶解度、密度和熔點(diǎn)。制備丸芯的物料在室溫時(shí)須為固態(tài)，加熱后為液態(tài)，形成的液滴在冷卻液中不溶解、不擴(kuò)散，熔融和固態(tài)時(shí)丸芯的密度應(yīng)大于冷卻液密度。
液相中藥物球形結(jié)聚技術(shù)，使藥物在適宜溶劑中結(jié)晶的同時(shí)發(fā)生結(jié)聚而制成顆粒或小丸。該法的關(guān)鍵在于選擇溶劑體系種類和比例，藥物濃度、操作溫度和攪拌速度等也影響制劑的質(zhì)量。如阿斯匹林結(jié)聚顆粒、阿斯匹林小丸和二硝酸異山梨醇酯（消心痛）小丸。
噴霧干燥法和噴霧凍凝法，前者系將藥物溶液或混懸液噴霧干燥，山于液相蒸發(fā)而成丸。后者是將藥物與熔化的脂肪類或蠟類混合從頂部噴入一冷卻塔中，由于液滴受冷硬化而成丸。上述方法所得小丸較小，僅幾至幾十微米；具多孔性。
小丸的制備方法與裝置有多種，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。在選擇時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物與輔料特性，產(chǎn)品要求，批量規(guī)模和實(shí)際條件等因素綜合考慮，合理選擇。
1．2．2 小丸的包衣技術(shù)
援、控釋小丸包衣除了達(dá)到改善外觀、味道、增加藥物穩(wěn)定以外，主要是達(dá)到改善藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)的目的。小丸的包衣既可在包衣鍋、高效包衣鍋中進(jìn)行，也可利用空氣懸浮流化床包衣法在離心造粒機(jī)，流化床中進(jìn)行，還可在包衣液中蘸浸包衣等方法。
由于普通包衣鍋包衣存在干燥效率低，粉塵污染大，批間差異及操作時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，故更多的是在改進(jìn)的包衣鍋如加擋板包衣鍋及埋管式噴霧包衣鍋中進(jìn)行。埋管式噴霧包衣鍋特別適合于以水分解體為包衣液的包衣，可極大地縮短包衣時(shí)間。
空氣懸浮流體床包衣是借助急速上升的空氣流將小丸在包衣室內(nèi)懸浮流化，使之處于不停的流動(dòng)狀態(tài)，將包衣溶液或混懸液霧化噴入，即包裹在小丸表面，并被通入的熱空氣流干燥，反復(fù)包衣直到增重到所需厚度。流化床類型有頂噴造粒和包衣兩用的流化床，底噴包衣流化床及旋轉(zhuǎn)式流化床等。流化床包衣時(shí)影響衣膜性質(zhì)的關(guān)鍵因素除聚合物的用量外，主要是衣膜溫度和噴槍壓力，此法是一種很有效的緩釋包衣方法，如采用流化床切噴包衣制備小丸。
蘸浸包衣系將小丸均勻散布在篩網(wǎng)上，快速在包衣液中蘸過(guò)，連同篩網(wǎng)一同干燥，輕輕翻動(dòng)，再快速在包衣液中蘸過(guò)．如此反復(fù)．已達(dá)到規(guī)定的要求。
2 小丸的輔料
2.1 空白丸芯
一定粒度如
30～40目的蔗糖細(xì)粒或糖粉與淀粉用合適粘合劑滾制而成的細(xì)粒，用作滾動(dòng)成丸的丸芯。國(guó)外有商品名為non－areil的球形空白丸芯。國(guó)內(nèi)也有商品供應(yīng)。
2.2 包衣輔料
包衣用輔料與緩、控釋片劑的基本相同。包衣液一般包括成膜材料、增塑劑、或加致孔劑、著色劑、抗粘劑、消泡劑、避光劑以及溶劑或分散介質(zhì)等。
2.3 骨架小丸輔料
一般有阻滯劑、致孔劑、表面活性劑等。阻滯劑一般分為不溶性（如乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物等）、生物溶性（如硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等）和親水凝膠（如海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素等）三大類骨架材料．可選擇某一類或幾類材料的混合物與藥物混合，經(jīng)適當(dāng)方法制成。為了調(diào)節(jié)藥物的釋藥速率，可加入致孔劑、表面活性劑。
3 小丸的釋藥機(jī)制
由于構(gòu)成小兒的丸芯、衣膜材料或骨架材料的不同，藥物從小丸內(nèi)的釋放可能存在多種釋藥機(jī)制，歸納起來(lái)有以下幾種。
3.1 親水性聚合物形成的包衣膜
遇消化液薄膜衣即溶脹，形成凝膠屏障控制藥物的溶出，很少受胃腸道生理因素和pH值變化的影響。
3.2 不溶性薄膜衣
包衣聚合物膜上交聯(lián)的聚合物鏈間存在分子大小的孔隙，藥物分子經(jīng)溶解，分配過(guò)程進(jìn)入并通過(guò)這些孔隙擴(kuò)散如果丸芯由高滲物質(zhì)組成，則膜內(nèi)外所產(chǎn)生的滲透壓差對(duì)釋藥的作用也是非常重要的。
3.3 加入致孔劑的緩釋衣膜
有些滲透性緩、控釋材料如醋酸纖維素、乙基纖維素和無(wú)滲透性的材料硅酮彈性體等制成封閉性的膜時(shí)，在包衣液中常加入一些水溶性物質(zhì)或不溶性固體成份，以起致孔劑作用。當(dāng)衣膜與水接觸后，致孔劑便溶解或脫落，使衣膜形成微孔或海綿狀結(jié)構(gòu)，水由此滲透進(jìn)人丸芯，使藥物溶解、釋放。
3.4 增塑劑孔道釋藥
當(dāng)增塑劑不均勻地分散地包衣膜中且含量較高時(shí)，增塑劑可能在膜內(nèi)形成通道并在通道內(nèi)成為連續(xù)相。如果藥物增塑劑內(nèi)的溶解度比在水中的溶解度大，藥物就有可能優(yōu)先通過(guò)此通道釋放出來(lái)。
3.5 骨架小丸的釋藥
親水性凝膠骨架小丸與水接觸形成粘稠的凝膠層，藥物通過(guò)該凝膠層而擴(kuò)散、釋放，其釋藥機(jī)制主要包括骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散。用蠟質(zhì)或其它高分子材料為骨架的小丸，蠟質(zhì)等可被胃腸液溶蝕，分散成小的顆粒，從而釋放出所含藥物，其釋藥機(jī)制是外層表面的磨蝕-分散-溶出過(guò)程。
4 中藥小丸研究進(jìn)展
中藥丸劑由于制丸、干燥等工藝條件落后，丸劑缺乏孔隙與毛細(xì)管，崩解困難，生物利用度低。中藥小丸在增大藥物與體液接觸面積，提高生物利用度方面具有優(yōu)勢(shì)。目前已有一些有關(guān)中藥小丸的研究報(bào)道，如塑制法制備系列小丸，泛制法制備牛珀至寶小丸，固體分散技術(shù)制備清肺止咳平喘小丸，離心造粒法制備六神九、海洋胃藥小丸和絞股藍(lán)總苷小丸，以及用丙烯酸樹脂IV包衣制備金蟾定痛小丸等。但有關(guān)中藥緩、控釋小丸的研究未見(jiàn)報(bào)道。
小丸由于所具有的劑型特點(diǎn)，已引起國(guó)內(nèi)外藥劑工作者的重視。緩、控釋小丸的研究已得到廣泛開展，可根據(jù)擴(kuò)散、溶出、滲透壓等原理，通過(guò)包衣、制成骨架小丸等工藝設(shè)計(jì)、控制藥物的溶出，以獲得理想的釋藥速率。隨著制丸技術(shù)、包衣技術(shù)、成丸設(shè)備和高分子材料的發(fā)展，緩、控釋小九的研究必將得到更大的發(fā)展。
