黑龍江省藥品檢驗所 *哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院* *黑龍江省藥學會
20世紀90年代以來，藥物劑型和制劑研究已進入藥物釋放系統（drug delivery System
DDS）時代。新型藥物釋放系統已成為藥學領域的重要發展方向，第6屆藥劑學國際會議論文所占比重基本反映了當前國際上藥劑學研究的重點，主要有：①緩釋、長效制劑；②靶向給藥制劑；③皮膚給藥制劑；④粘膜給藥制劑。
1 口服緩釋控釋給藥系統
（Sustained and controlled-release drugs delivery system）
這類制劑要求平穩血藥濃度到以提高病人在疾病狀態下的藥效為目標。
1.1 口服緩釋、控釋給藥的特點
1.1.1 適宜于制成緩控釋制劑的藥物范圍廣泛
（1）首過作用強的藥物中已有不少被研制成緩釋及控釋制劑；（2）一些半衰期很短或很長的藥物制成緩釋或控釋制劑；（3）頭孢類抗生素緩釋制劑、頭孢氨芐緩釋膠囊；（4）一些成癮性藥物制成緩釋制劑以適應特殊醫療應用。
1.1.2 一天一次的給藥系統
每日給藥一次的制劑，便于患者服用，在保證有效治療濃度的同時，降低藥物的毒副作用，避免耐藥性的產生。
1.1.3 流體緩釋及控釋制劑
一些緩釋微粒或微囊也可直接制備成混懸劑，緩釋乳劑是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等為外相，以水及水溶性高分子為內相，凝膠緩釋制劑是利用一些高分子材料粘性的特點制備的凝膠狀制劑直接服用后在胃腸液內形成粘稠液體，減慢藥物吸收速率而發揮緩釋作用。
1.1.4 復方緩釋及控釋制劑
復方緩釋及控釋制劑多數僅對其中一種藥物進行控釋，而另一藥物系以速釋組分存在制劑中，這部分藥物大多數有較長的半衰期或通常也僅需一天一次給藥。
1.2 緩控釋制劑技術
緩控釋制劑的三種類型：定時、定速、定位釋藥。緩控制劑屬于定速釋放型，常用的技術有膜控釋和骨架控釋，而高分子交換樹脂和滲透泵等技術要求高，不易推廣。便于實現工業化生產的新技術有：多層緩釋片和包衣緩釋片技術，一次擠出離心制丸工藝，藥物與高分子混溶擠出工藝，不溶性高分子固體分散技術等。
1.2.1 定速釋放技術
是指制劑以一定速率在體內釋放藥物。基本符合零級釋放動力學規律，口服后在一定的時間內能使藥物釋放和吸收速率與體內代謝速率相關，定速釋放可減少血藥濃度波動情況，增加病人服藥的順應性。
借助于改變片劑的幾何形狀來控制藥物的釋放。迭層擴散骨架片，雙凹形帶孔包衣片，環形骨架片等。
1.2.2 定位釋放技術
定位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。
在口腔或胃腸道適當部位長時間停留，并釋放一定量藥物，以達到增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制劑在胃內滯留較長時間并定速釋藥。胃內滯留系統有，胃漂浮系統，胃內膨脹系統，生物粘附系統。小腸定位給藥系統（腸溶制劑）避免藥物在胃內降解或對胃的刺激，提高一些藥物的療效。常用的技術有，利用結腸高PH生理環境溶解適宜聚合物包衣材料，或利用結腸特殊酶或正常菌落分解特異性聚合物如α-淀粉、果膠鈣等。
1.2.3 定時釋放技術
定時釋放可根據生物時間節律特點釋放需要量藥物，使藥物發揮最佳治療效果。
定時釋放又稱為脈沖釋放，即根據生物時間節律特點釋放需要量的藥物，針對某些疾病容易在特定時間發作的特點，研究在服藥后可在特定時間釋藥的制劑，如通過調節聚合物材料的溶蝕速度可在預定時間釋藥，釋藥的時間根據藥物時辰動力學研究結果確定。此外，有人研究了電控制PDDS，超聲波控制PDDS和微波輻射PDDS等。
2 靶向給藥系統 （Targeted delivery drugs system TDDS)
2.1 概況
由于藥物是在靶部位釋放，可以提高靶組織的藥理作用強度和降低全身的不良反應，載體的趨靶性和長循環是藥物載體的研究向藥物一抗體共軛，載體－抗體介導、載體物理或化學修飾、納米粒等發展以達到更高級靶向目的。對多種靶向給藥系統的靶向機制、制備方法、特性、體內分布和代謝規律等都有了較為清楚的認識。但是TDDS研究成果在生產和臨床上的應用還存在不少問題，如載藥量小的問題，穩定性差的問題，臨床給藥的制劑學問題，體內代謝動力學模型問題；TDDS的質量評價項目和標準問題，體內生理作用問題等等，這些都是脂質體、微球（囊）等膠體型靶向給藥系統需要研究解決的問題。
2.2 靶向制劑技術
靶向給藥系統有前體藥物合成和藥物載體（脂質體、單克隆抗體、紅細胞等）途徑，發展趨勢是利用脂質體、類脂質、蛋白、可生物降解高分子聚合物作為載體將藥物包封或嵌入種種類型的膠體系統。在結腸靶向給藥的制備方面是包衣法。
2.3 制劑的靶向性
靶向性是脂質體作為藥物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配體專一靶向性四個類型，近年有新類型的脂質體－空間穩定脂質體（S－liposome）又稱長循環脂質體。
2.3.1 被動靶向制劑
被動靶向制劑是將藥物固定在一定大小的顆粒載體上，通過局部毛細血管的阻留而實現定位釋放。如將抗癌藥固定在白蛋白、聚合物或磁性顆粒上可以達到在靶部位的定位釋放作用，增強治療效果。
2.3.2 主動靶向制劑
利用抗原－抗體或受體等分子親和作用將藥物定向分布在靶組織或靶細胞內。
2.3.3 靶向作用的前體給藥
藥物通過與單克隆抗體交聯，或對藥物進行不影響療效的化學結構修飾等方法制成具有靶向作用的藥物。
2.4 腸道靶向制劑
口服結腸定位釋藥系統（OCDDS）是通過傳遞技術口服給藥后藥物在上消化道并不釋放而到達結腸定位釋放，在人體回盲部發揮局部或全身作用的一種獨特的作用形式。
3 透皮給藥系統 （transdermal drug delivery systems）
（Transdermal Therapeutic Systems（TTS））
是經皮膚敷貼方式給藥，藥物經由皮膚吸收進入全身血液循環并達到有效血藥濃度，實現疾病治療或預防的一類制劑。研究藥物和載體與皮膚的相互作用，研究促進藥物安全有效透過皮膚的機理、方法與技術是該領域的內容。
3.1 透皮給藥的特點
透皮給藥可避免口服給藥可能發生的肝臟首過效應及腸胃滅活，克服部份藥物口服生物利用度不高的問題。可維持恒定的血藥濃度或藥理效應，采用控釋系統還可以達到長效，減少副作用，延長作用時間，加強用藥順應性，患者可自主用藥，相對減少患者個體間差異和個體內差異。
3.2 透皮給藥技術
透皮制劑的技術主要有膜滲透技術、骨架控釋技術、微小貯庫技術、粘合劑分散技術等。提高藥物的透皮吸收率是開發經皮給藥系統的關鍵，促進藥物經皮吸收的方法主要有藥劑學方法、化學方法和物理學方法。
3.3 透皮吸收促進劑
新的透皮促進劑的研究是透皮給藥系統研究的關鍵。DCMS促滲效果強，特別是對極性藥物的促滲效果更佳。目前尚有改變親水基團極性和親脂基團鏈長的氮酮類似物，植物揮發油用作促進劑的研究越來越多，氨基酸酯類化合物，是一類比Azone更強的促滲劑，而且毒性和刺激性小。復合促滲劑和新型透皮給藥載體將是研究的重要課題。
4 粘膜給藥系統
使用合適的載體將藥物與人體的一些粘膜表面緊密接觸，通過該處上皮細胞進入循環系統發揮全身作用的給藥方式，粘膜給藥拓寬了許多藥物的給藥途徑，愈來愈多的藥物被發現可通過粘膜吸收。特別是一些多肽類、大分子類藥物可通過鼻粘膜、眼粘膜吸收。孕酮、雌二醇等可通過子宮粘膜和陰道粘膜吸收。一些新型藥用高分子材料的出現也促進了新型的粘膜給藥系統的發展，藥物經粘膜吸收避免首過效應，提高生物利用度達到全治療的目的，同時，粘膜給藥有一定的靶向作用，方法簡便，患者易于接受。
4.1 粘膜給藥的種類
粘膜給藥有粘膜貼附劑、噴霧劑等，且有多種劑型從單層發展到多層，從緩釋給藥發展到貯庫給藥等。主要包括除胃腸道以外的口腔給藥、鼻腔給藥、直腸給藥、眼部給藥和子宮陰道給藥等。用于口腔粘膜給藥的劑型有貼片、貼膜、舌下片、舌下噴霧劑、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜給藥的有滴鼻劑、噴霧劑、粉未制劑、微球制劑、凝膠制劑、脂質體多肽，蛋白質類藥物。用于直腸粘膜給藥的有凝膠栓、滲透泵栓、微囊雙層栓、中空栓等。用于眼部粘膜給藥的新劑型有親水凝膠劑、脂質體、納米粒劑、植入劑等。用于陰道粘膜給藥的有環劑、膜劑、栓劑、片劑、藥膏、海綿劑等。
4.2 吸收促進劑的應用
對于口腔、眼、直腸、陰道粘膜給藥系統存在的主要問題是制劑在這些腔道內的存留時間一般較短，藥物吸收量有限。因此，研究和開發在這些腔道內具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型滲透促進劑是解決這些腔道內粘膜給藥系統現存問題的關鍵。
4.3 常用的粘膜給藥
4.3.1 口腔粘膜給藥，可延長制劑在胃腸道的停留時間，也可將藥物制劑定位于胃腸道的病變部位，發揮靶向釋藥局部治療作用。
結腸部位疾病等要求能在結腸定位釋藥，對在胃腸道上段穩定性差或吸收利用差而在結腸吸收利用較好的藥物，可應用生物粘附作用實現結腸定位釋藥。
4.3.2 鼻腔粘膜給藥
藥物由鼻腔毛細血管進入體循環，不經門靜脈進入肝臟，可避免肝首過作用，在胃腸液與胃腸壁膜中代謝的或首過作用的藥物尤為適用。
鼻腔中粘液纖毛將藥物從鼻甲部向鼻咽部清除，這樣大大縮短了藥物與吸附的接觸時間，影響藥物的吸收及生物利用度。
鼻粘膜吸收制劑發展較快，除了一些常規制劑，如滴鼻劑、噴霧劑、一些新型給系統也在鼻粘膜給藥中得到應用，如微球緩釋、控釋制劑等。鼻粘附型的片劑、膜劑、凝膠劑研究也較多。
鼻粘膜吸收促進劑：大分子藥物鼻粘膜吸收比較困難，可通過一些吸收促進劑來增加其對鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。
良好的鼻粘膜吸收促進劑應該對鼻粘膜刺激性小，促進作用強，對鼻纖毛功能影響小，無毒副作用。
常用的鼻粘膜吸收促進劑有：膽鹽如牛磺膽酸鹽、甘膽酸鹽、脫氧牛磺膽酸鹽等以及牛磺二氫褐霉酸鈉、聚氧乙烯－月桂醇醚等。
4.3.3 眼粘膜給藥
藥物通過眼部給藥而吸收進入體循環的優點，簡單、經濟、有些藥物通過眼粘膜吸收與注射給藥同樣有效，眼部給藥可以避免肝臟首過作用。眼部組織對免疫反應不敏感。適用于蛋白質類、肽類藥物。
藥物通過眼部吸收仍存在許多問題，刺激性問題，藥物劑量損失，藥物在眼部的停留時間問題。
眼部給藥量有限，且藥物停留時間短，容易流失，因而生物利用度低。為了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促進劑。眼吸收促進劑對刺激性方面要求較高。
肽類藥物的眼粘膜給藥，給這類藥物的方便有效地進入體內帶來了新希望。
眼部長效制劑的發展將使更多的藥物能夠有效地從眼粘膜吸收。如眼用膜劑，以親水性高分子材料為基質的凝膠劑等。這些劑型能有效地延長藥物與眼部的接觸時間，并能有效地控制藥物的釋放速率。
四種制劑技術和特點比較
給藥系統 藥代動力學特點常用技術 備 注
控緩釋給藥 服用方便，釋藥平穩，峰谷小，副作用小 定速：膜控釋，骨架控釋第二代制劑
控緩：控制計量給藥速度并保持藥效
緩釋：延緩藥物的過程而延長藥效
靶向給藥：將藥物輸送到機體的特定部位或器官
透皮給藥：經皮膚給藥發揮全身治療作用的控釋膜劑
粘膜給藥：通過粘膜上皮細胞給藥
控緩：零級定量釋藥
緩釋：一級定比釋藥
定位釋放，生物利用度高，毒副作用小，類型多
避免首過效應和胃腸降解，生物利用度高，使用方便
透皮給藥特點：劑量小、生物利用度高，起效快
離子交換樹脂，包衣技術，滲透泵
定位：結腸靶向給藥技術
定時：脈沖釋放
靜脈乳劑技術，脂質體技術，磁性微球，單克隆抗體，毫微囊技術，藥物前體化
膜滲透控釋，骨架控釋技術，微小貯庫技術，粘合劑分散型技術，促滲技術，吸收促進劑
化學：藥物前體化
物理：離子電滲，電穿孔，超聲促滲，激光導入
口腔給藥，鼻腔給藥，直腸給藥
發展日趨成熟
第四代制劑研究開發階段
5.5.5
新興制劑技術研究重點
5 新型給藥系統
5.1 智能型給藥系統
是一種按信息自動調節藥物輸出量的給藥系統，稱為自動控釋或應答性給藥系統。在研究和開發藥物釋放系統中采用“專家系統”和人工“智能網絡”等輔助設計，利用反饋原理和計算機調控胃腸釋藥速率制劑的研究。
5.1.1 頰含服多肽藥物制劑
蛋白質－多肽類藥物（如胰島素、促紅素等）是無法制成口服制劑（片劑、膠囊或口服液）。以鋅為基質的胰島素頰含服片，分子量在45KD以內的多肽藥物均適合開發成為頰含服片劑。
5.1.2 胰島素
胰島素智能型給藥系統是一種按患者體內血糖濃度的高低自動調節胰島素釋放量，使血糖水平始終保持在正常范圍的給藥系統。胰島素注入泵通過一個血糖感知器，將血糖水平傳送給計算機進行快速分析，決定藥物的輸送量，隨后由泵將藥物注入體內。
5.1.3 可在胃腸道內釋放的智能化制劑
這種新型制劑能停留在胃（腸）的某些特定部位，然后緩緩的釋放出藥物。為了讓某些制酸藥或抗潰瘍藥可長時間地作用于胃部，利用樹脂作為原料的微珠制劑。進入胃內后可較長時間懸浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纖維素后，其內部的碳酸氫鈉可慢慢釋放出來并中和掉過量的胃酸。采用藻酸代樹脂加成微珠，內裝藥物，再經凍干法干燥成為口服制劑。
5.1.4 超微顆粒氣霧劑
納米技術可加工成100nm左右的超微顆粒，再進一步加工成方便攜帶和使用的氣霧劑，可大大提高多種藥物的生物利用度。
5.2 腦給藥系統中的一些新方法
血藥屏障（brain blood
barrier.BBB）的存在，使很多藥物不能進入腦部，限制了腦部疾病的治療。為此研究了許多腦給藥系統的技術。
通過鼻腔向腦輸送藥物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神經生長因子等，通過鼻腔給藥直接進入腦脊液。
腦內植入：將全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料與藥物制成小丸，圓片，微球植入腦內。
藥物與谷氨酸結合：一般透過血腦屏障的藥物要求是相對分子量小于400，為親脂性，對一些不能穿透的藥物可采用與L－谷氨酸結合，利用谷氨酸作為載體使之透過血腦屏障。
5.3 免疫隔離釋藥系統
用膠囊包裹嚙齒動物的胰島，植入人體內，由膠囊隔離人體免疫系統的細胞和抗體分子進入膠囊與動物胰島產生免疫反應，而人體的營養物質可通過膠囊為膠囊內的胰島提供養分，由動物胰島分泌出的胰島素起調節血糖作用。這一釋藥系統稱為免疫隔離釋藥系統，也稱為生物雜交釋藥系統或膠囊包裹細胞釋藥系統。最近，又發展了“微囊包裹釋藥系統”。
5.4 應答式給藥系統
時辰藥理學研究指出人體的許多功能（如血壓、胃酸分泌、某些激素的分泌）、某些疾病的發生發作均存在時辰的變化。應答式給藥系統是按照生理和治療的需要，而定時定量釋藥的一種新型給藥系統。應答式釋藥系統包括開環和閉環兩種體系。開環系統被稱作外調或脈沖式釋藥系統，而閉環系統被稱為自調式釋藥系統。脈沖式釋藥系統利用外界變化因素，如磁場、光、濕度、電場及特定的化學物質等的變化來調節藥物的釋放。自調式釋藥系統利用體內的信息反饋控制藥物的釋放，兩者通過按時辰藥理學原理在預定時間單次或多次釋放藥物，從而提高療效，降低副作用，避免耐藥性和首過效應，并能降低給藥次數。
脈沖給藥適用于多種途徑，在口服、注射、埋植、透皮和眼用等方面都有新劑型的開發，因技術不同，可將口服脈沖制劑分為滲透泵定時釋藥系統，包衣脈沖系統和定時脈沖塞膠囊等。
最近發展的“定時藥理學”藥物輸送技術，將是脈沖釋藥系統研究的新思路。定時藥理學”藥物輸送技術，通過控制給藥時間、數量和釋放順序使血藥水平接近疾病治療所需要的程度，將是脈沖釋藥系統研究的新思路。
5.5 多肽與蛋白質給藥系統
5.5.1 腸溶衣制劑
對胰島素膠囊或微丸采用腸溶材料丙烯酸樹脂包衣可減少胃酸和部分酶的破壞，達到定位釋放，在PH7.5－8.0釋放藥物。
5.5.2 微球和毫微球
將胰島素制備成小于2nm的生物降解或不降解材料的微球，既能減少藥物的破壞也可通過空腸絨毛尖端細胞后形成的或Payer’s結吸收，也可以緩慢釋放藥，降低血糖以及肝糖原的積累。
5.5.3 微乳、復乳和脂質體
狗十二指腸給予15IU／kg的W／O胰島素微乳，測定其上腔靜脈及下腔靜脈的血藥濃度，表明微孔口服吸收的主要途徑為淋巴途徑。用脂質體作為口服蛋白質和多肽藥物的載體，包括胰島素、葡萄糖氧化酶，凝血因子VIII、各種細胞因子類藥物等。
利用口腔粘膜吸收胰島素、干擾素等，吸收迅速進入口腔粘膜下頜靜脈而不是進入血循環，避免了肝臟代謝。據認為，這類粘膜吸收制劑的吸收程度與制劑因素有很大關系。
