摘要:目的介紹眼部給藥劑型的特點(diǎn)與發(fā)展。方法根據(jù)文獻(xiàn)綜述了眼部給藥劑型及給藥系統(tǒng)的特點(diǎn)和應(yīng)用。結(jié)果

    目前滴眼劑、眼膏、眼用膜劑廣泛應(yīng)用于治療眼病，眼部給藥系統(tǒng)如原位凝膠給藥系統(tǒng)、膠體給藥系統(tǒng)、微球、植入劑等可以明顯地提高藥物的生物利用度。

    結(jié)論眼用給藥系統(tǒng)在藥學(xué)領(lǐng)域中有著廣闊的發(fā)展前景。

    關(guān)鍵詞：藥劑學(xué)；劑型；綜述；眼部給藥；生物利用度

    中圖分類號(hào)：R94文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

    眼睛是人體最敏感的器官之一。通常眼用藥水滴入眼內(nèi)后由于每層角膜組織均是藥物透過的屏障，而且角膜囊容納液體量僅為20μL，而1

    滴藥水體積約為50~60

    μL，所以大部分藥液流失，同時(shí)又被淚液稀釋大部分從鼻淚管進(jìn)入鼻腔[1]，造成藥物的生物利用度很低，所給予的藥物最多有10%（

    .）能被吸收[2]。因此提高外用眼用制劑的生物利用度是眼用制劑的主要研究目的之一。

    眼用制劑的發(fā)展最初是溶液或混懸液的滴眼劑、軟膏、膜劑，而后隨著藥用輔料的開發(fā)與利用及新技術(shù)應(yīng)用于眼用給藥的研究，出現(xiàn)了新的給藥系統(tǒng)包括原位凝膠給藥系統(tǒng)、膠體給藥傳遞系統(tǒng)（包括水包油型微乳、脂質(zhì)體、納米粒）、微粒給藥、植入劑等。

    1普通的眼部給藥劑型

    1.1滴眼劑(eyedrop)

    目前市售眼藥最常用的是滴眼劑，即為藥物的溶液或混懸液。它的特點(diǎn)是容易配制、價(jià)格較低、使用方便、人們易接受。普通的滴眼劑對(duì)減輕眼部疲勞，保護(hù)視力起了一定的積極作用，但對(duì)于治療如白內(nèi)障、青光眼等眼部疾病的藥物以普通溶液或混懸液的形式給藥則存在很大的缺陷與不足，很難達(dá)到預(yù)期的目的。眼球運(yùn)動(dòng)及鼻淚系統(tǒng)的作用造成大量藥物的損失，即使未損失的部分在眼部短暫的停留，由于角膜阻礙藥物的透過，造成藥物在眼部的吸收很差，生物利用度很低[1%~10%（

    .）]，為此需要頻繁給藥才有可能達(dá)到預(yù)期的目的。另外滴眼劑每次滴入的劑量不準(zhǔn)確，真正被吸收的藥物量也不一致，造成眼內(nèi)藥物濃度波動(dòng)大，如果長期需要給藥，還可能造成全身毒性及不良反應(yīng)[2]，如排到鼻淚管而被吸收的藥物有時(shí)會(huì)導(dǎo)致近視、瞳孔縮小等不良反應(yīng)。為了提高滴眼劑藥物的生物利用度，根據(jù)具體的需求在處方組成中加入適宜的藥用輔料。（1）為了溶解疏水性或者水溶性差的藥物增加它在溶液中的溶解度，提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，降低藥

    物對(duì)眼部的局部刺激性等，在處方中加入環(huán)糊精類化合物[3],如無毒性、耐受性好的羥丙基環(huán)糊精。

    也有報(bào)道羥丙基環(huán)糊精與羥丙甲纖維素聯(lián)用，不僅能改善藥物的溶解性，而且提高藥物透過角膜的能力[4]。（2）為了使藥物長時(shí)間滯留于眼內(nèi)，減少藥液損失，在滴眼劑中加入增稠劑。在滴眼

    劑中作為增稠劑的藥用輔料除了常用的如MC、CMC-Na、HPMC等之外，還有關(guān)于膠原與透明

    質(zhì)酸作為增稠劑的報(bào)道。膠原由于它具有與生物組織的相容性（角膜鞏膜的主要組成為膠原）及物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定使其可以作為滴眼劑的增稠劑[5]。有報(bào)道在滴眼劑中加入0.1%~0.5%(

    .)的膠原可顯著增加擬腎上腺素、抗生素、磺胺、生物堿和皮質(zhì)激素的藥理作用[6]。透明質(zhì)酸具有高度的

    黏彈性，而且它是玻璃體的固有成分。研究報(bào)道表明胰島素滴眼劑中配以適量的透明質(zhì)酸（黏度16.4cPa.s，25

    ℃）可發(fā)揮較好效果，可使藥物長時(shí)間滯留于眼內(nèi)，既無刺激性也不會(huì)隨藥液損失[7]。（3）許多藥物尤其是多肽類藥物的滴眼劑需要在處方中加入吸收促進(jìn)劑，根據(jù)吸收促進(jìn)劑

    對(duì)眼角膜的刺激性、溶血性及吸收促進(jìn)作用效果來選擇合適的吸收促進(jìn)劑。可供選擇的吸收促進(jìn)劑有BL-9、Brij-78

    等聚氧乙烯醚類非離子表面活性劑及烷基多糖等[8]。

    1.2眼膏劑(eyeointments)

    眼膏劑目前應(yīng)用也很廣泛，它是供眼用的滅菌軟膏劑。由于其黏度大，使藥物在眼角膜表面

    滯留時(shí)間長，如果眼膏基質(zhì)不影響藥物的釋放，則藥物在眼部的吸收及生物利用度比滴眼劑高。

    但由于眼膏基質(zhì)的作用，使眼部有異物感，透明度較差，影響視力。有報(bào)道采用1%~5%（

    .）的具有適宜黏性和稠度的膠原作為軟膏的基質(zhì)。它與普通的疏水性軟膏基質(zhì)不同，膠原對(duì)眼內(nèi)環(huán)境

    無毒，而且不影響藥物的釋放，藥物的生物利用度較高[6]。

    1.3眼用膜劑(eyepellicles)

    膜劑是將藥物溶解或均勻分散在適宜的成膜材料中加工成的薄膜制劑。眼用膜劑的成膜材料主要為聚乙烯醇（PVA），它成膜性能好，調(diào)節(jié)它的分子質(zhì)量和醇解度可滿足不同釋藥速度的需求，無毒、無刺激性，其水溶液不僅對(duì)眼睛無刺激性而且還是一種良好的眼球潤濕劑，能在眼球上形

    成一種保護(hù)膜，不影響視力也不妨礙角膜再生。眼用膜劑可以克服滴眼劑的藥物生物利用度低、給藥頻繁的缺點(diǎn)，其療效高可縮短治療時(shí)間，也可以克服軟膏劑透明度差、影響視力的缺點(diǎn)。孫曉琴等對(duì)利福平眼用藥膜臨床研究結(jié)果表明：與對(duì)照組藥物溶液相比，藥膜療效明顯高于對(duì)照組，用藥劑量及次數(shù)明顯減少（滴眼液：每天6

    次，藥膜每天1次），應(yīng)用藥膜后治愈時(shí)間縮短。苗靖等采用PVA

    與溶解性好、黏附性好的天然高分子材料白芨膠混合作為膜材，結(jié)果顯示出較好的成

    膜性、柔軟性、與人體的相容性，而且經(jīng)體外溶出度和動(dòng)物試驗(yàn)表明均比單純PVA膜理想[9]。

    2眼用藥物傳遞系統(tǒng)

    在現(xiàn)代藥物治療中，由藥物和輔料制成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要，為此通過改變藥物的給藥形式，精密地控制藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化從而達(dá)到最佳的治療效果，使毒性、不良反應(yīng)降至最低，從而產(chǎn)生了藥物傳輸系統(tǒng)或給藥裝置（device）用于藥物的研制[10]。為了提高經(jīng)眼給藥藥物的生物利用度出現(xiàn)了原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)（in

    situ-forminggelsdrugdeliverysystem）、膠體藥物傳遞系統(tǒng)系統(tǒng)（colloidaldrug

    deliverysystem）等應(yīng)用于眼科用藥的研究。

    2.1原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)

    原位凝膠藥物傳遞系統(tǒng)的組成中含有可發(fā)生相轉(zhuǎn)變的聚合物，它以液相的形式點(diǎn)眼，入眼后馬上轉(zhuǎn)變?yōu)槟z相[11]，因而可以與角膜接觸一定的時(shí)間，能夠持續(xù)地釋放藥物，降低劑量和使用頻率，提高患者的順應(yīng)性。研究表明有幾種聚合物由于微環(huán)境如pH、溫度、離子強(qiáng)度的變化可以導(dǎo)致迅速相變：如poloxamer407、tetronics

    點(diǎn)眼后溫度發(fā)生變化溶液的黏度增大；醋酸纖維素酞酸酯（CAP）,Lactex[12]在pH4.5

    左右是溶液狀態(tài)，點(diǎn)眼后在淚液環(huán)境（pH7.4）就會(huì)膠凝；GelriteTM

    、多糖在淚液中遇到單價(jià)或二價(jià)離子存在時(shí)膠凝[13]。但是大多數(shù)的這些聚合物都需要高濃度才可以作為在位凝膠給藥系統(tǒng)的載體如25%（

    .）poloxamer407、30%（.）CAP，這對(duì)于眼部給藥是

    不適合的。Smadar

    研究表明藻酸鹽在低黏度時(shí)為自由流體，而在此濃度下遇到淚液則變?yōu)槟z，能改善凝膠的性質(zhì)而且降低使用劑量，能提高藥物的治療效果[13]。

    2.2膠體藥物傳遞系統(tǒng)

    2.2.1脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)(liposomesdrugdeliverysystem)

    脂質(zhì)體作為眼部給藥系統(tǒng)，其組成材料為磷脂雙分子層膜，類似于生物膜，易與生物膜融合促進(jìn)藥物對(duì)生物膜的透過，所以藥物外用滴眼的跨角膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率提高[14]。另外脂質(zhì)體的粒徑如果控制在10

    μm以內(nèi)，滴入眼部時(shí)眼內(nèi)無異物感也不影響眼部正常的生理功能[14]。

    脂質(zhì)體包裹藥物后可以提高藥物的眼部滯留時(shí)間和吸收量，促進(jìn)藥物穿透角膜的吸收。脂質(zhì)體跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的效率除藥物本身的親脂親水性外還受其它因素的影響，如脂質(zhì)體的大小、表面所帶電荷及修飾基因，藥物從脂質(zhì)體中的釋放速率，脂質(zhì)體與角膜的黏著力及其物理化學(xué)穩(wěn)定性等[11]。

    Guo等利用氨基酸分子與磷脂酰乙胺或膽固醇共價(jià)結(jié)合制成帶正電荷的脂質(zhì)體顯著地增加了角膜

    表面（有豐富的負(fù)電荷）的滯留時(shí)間，且時(shí)間長短與電荷密度及磷脂雙分子層的穩(wěn)定性有關(guān)[15]。Shiota等將維生素A

    包封于用丙氨酸表面修飾的脂質(zhì)體中，促進(jìn)了維生素A向眼部各組織的滲

    透[16]。另外以脂質(zhì)體的形式包裹藥物在結(jié)膜下或玻璃體內(nèi)注射，可維持較長時(shí)間藥效，與普通制

    劑相比可減少注射頻率，減輕病人痛苦。Fishman等采用雙向玻璃體內(nèi)注射氟尿嘧啶脂質(zhì)體，可

    提高眼內(nèi)藥物水平，減慢周圍組織的清除作用，注射48h后氟尿嘧啶眼內(nèi)質(zhì)量濃度為580mg·L-1，而對(duì)照組氟尿嘧啶生理鹽水為1

    mg·L-1[17]。為提高靶向性和療效可設(shè)計(jì)特異性脂質(zhì)體，如免疫脂質(zhì)體可識(shí)別病變部位與其特異結(jié)合提高療效。Norley

    等制備的連接有抗細(xì)胞表面病毒糖蛋白抗體的免疫脂質(zhì)體可以靶位于眼部皰疹病毒

    膜炎的病變部位[18]。也有關(guān)于熱敏脂質(zhì)體應(yīng)用于眼部給藥的研究，治療眼損傷的藥物包封于脂質(zhì)體內(nèi)通過一定的方法加熱脂質(zhì)體滯留部位，藥物便可以逐漸釋放出來[19]。隨著人們對(duì)脂質(zhì)體在眼內(nèi)行為認(rèn)識(shí)的深入,將更有助于脂質(zhì)體眼部給藥的發(fā)展。

    2.2.2納米粒與納米囊藥物傳遞系統(tǒng)（nanoparticlesandnanocapsulesdrugdelivery

    system）納米粒與納米囊給藥系統(tǒng)是直徑在10~500nm的膠態(tài)粒子，活性組分（藥物、生物活性材料

    等）通過溶解包裹作用于粒子內(nèi)部或者通過吸附附著于粒子表面，藥物釋放可以通過囊壁滲透擴(kuò)

    散，也可以是基質(zhì)本身的溶蝕使藥物釋放[20]。Losa等由聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA）制備了納米粒與納米囊，提高了親水性和疏水性的

    藥物角膜透過率[21]，但因?yàn)镻ACA損傷角膜上皮細(xì)胞，所以作為眼用藥物載體并沒有得到廣泛的應(yīng)用[22]。Calvo

    等分別用含有多聚ε–己內(nèi)酯(PECL)的納米粒、納米囊、亞微乳及微粒作為藥物載體研究indolmecine

    的生物利用度情況。結(jié)果表明膠體給藥系統(tǒng)明顯比對(duì)照組indolmecine溶液和微粒表現(xiàn)出高的藥物水平，其藥物的生物利用度是對(duì)照組的4

    倍。而納米粒、納米囊、亞微乳3藥物水平無明顯區(qū)別。Calvo等報(bào)道納米囊由于角膜上皮細(xì)胞的吞飲作用而提高了藥物的透過

    率[22]，后續(xù)研究表明納米粒與納米囊、亞微乳提高藥物角膜透過率的作用相似[23]，而且這種作

    用與眼內(nèi)部結(jié)構(gòu)無關(guān)，與膠體載體的特殊組成無關(guān)，與載體表面所帶電荷的情況也無關(guān)。Pilar等制備了載環(huán)孢素A的PECL

    納米囊，結(jié)果表明不僅藥物的包封率很高，而且納米囊大大促進(jìn)了藥

    物的穿透性，藥物生物利用度顯著提高[26]。納米粒與納米囊給藥系統(tǒng)目前處于體外、動(dòng)物體內(nèi)研究階段，在減少聚合物材料毒性及長期

    穩(wěn)定性等方面仍需進(jìn)一步研究。

    2.3微球（microspheres）

    微球是一種細(xì)小而均勻的骨架型顆粒，常用微球粒徑多在1~40μm[1]。眼部給藥的微球直徑不得超過10μm

    ，否則入眼后使眼部產(chǎn)生異物感。Giunchedi等采用噴霧干燥法制備載有piroxicam

    的果膠微球。動(dòng)物試驗(yàn)表明由于果膠的黏附性明顯延長了藥物在眼部的停留時(shí)間，與商品滴眼劑相比，生物利用度提高2.5倍[25]。

    2.4植入劑(implants)

    眼用植入劑是一種定量緩釋的長效藥物制劑，可以在眼內(nèi)保持有效的藥物治療濃度，克服全

    身毒性大、玻璃體內(nèi)半衰期短的缺點(diǎn)，適用于需要長期藥物治療的眼科疾病，如巨細(xì)胞病毒性視

    網(wǎng)膜炎、角膜移植后的排斥反應(yīng)、慢性葡萄膜炎等[26]。使用乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）與聚乙

    烯醇（PVA）和更昔洛韋制成的非生物降解植入劑可以達(dá)到40~80d零級(jí)緩釋。Kunou等采用聚

    乳酸（PLA）和乙酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為生物可降解材料包裹不同量的更昔洛韋鞏膜植入劑在3

    個(gè)月內(nèi)可維持有效的藥物濃度[27]。

    2.5其他眼科用藥物傳遞系統(tǒng)

    BauschandLomb公司最近宣布將開發(fā)和生產(chǎn)EnvisionTD

    藥物傳遞系統(tǒng)。這種系統(tǒng)是灌裝有藥物米粒大小的植入物設(shè)計(jì)成能穩(wěn)定釋放治療水平的藥物，緩慢釋放的液流直接進(jìn)入眼內(nèi)能持續(xù)3

    年,可以通過簡單的門診手術(shù)將它植入眼球的背部。EnvisionTD藥物傳遞系統(tǒng)使用熟知的抗炎藥氟輕松(fluocinolone

    aceto-nide)。目前在美國、歐洲和日本進(jìn)入臨床開發(fā)的后期階段，用于治療后眼色素層炎和糖尿病性黃斑水腫，該系統(tǒng)將更有效地滿足臨床治療至盲性眼科疾病的需要。

    3展望

    眼用給藥系統(tǒng)圍繞著提高藥物的生物利用度，降低給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性方面已經(jīng)取

    得了長足的進(jìn)展。關(guān)于蛋白多肽類藥物，眼后給藥，非溶液性給藥等眼部給藥系統(tǒng)仍需進(jìn)一步研究與發(fā)展。

    參考文獻(xiàn)：

    [1]張汝華，屠錫德.工業(yè)藥劑學(xué)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1998.445-447.

    [2]PilarC,MariaJ,AlonsoJ,etal.Improvedocular

    bioavailabilityofindomethacinbynoveloculardrugcarries[J].J

    PharmPharnacol,1996,48:1147-1152.

    [3]LoftssonT,BtefanssonE.Effectofcyclodextrinsontopical

    drugdeliverytotheeye[J].DrugDevIndPharm,1997,

    23(5):473-481.

    [4]LoftssonT，StefanssonE.Effectsofcyclodextrinsandpolymers

    ontopicaldrugdeliverytotheeye–evaluationin

    humans[J].ProcIntSympControlledRleaseBioactMater,1996,23:

    453-454.

    [5]Hsiuu–oHo,LunHL,MingTS.Charaterizationofcollagen

    isolationandapplicationofcollagengelasdrugcarrier[J].

    JControlRelease,1997,44:103-112.

    [6]方子年.膠原在眼科制劑和制品中的應(yīng)用[J].國外醫(yī)藥–合成藥、生化、藥制劑分冊(cè),1993，14（1）：103-105.

    [7]李華.透明質(zhì)酸應(yīng)用開發(fā)近況[J].國外醫(yī)藥–合成藥、生化、藥制劑分冊(cè),1993，14（1）：13-15.

    [8]平其能.現(xiàn)代藥劑學(xué)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001.536.

    [9]MIAOJing,SONGZheng-ji,XUEChun-lan,etal.Improvementin

    formulationofophthalmicfilm[J].ChineseNew

    Drugs(中國新藥雜志),1998，7（3）：230-233.

    [10]ZHANGJun-shou.Somefocusesoncontemporarydrugdelivery

    systems[J].ChineseNewDrugs(中國新藥雜志),

    1999,8（3）：145-149.

    [11]SmadarC,EstherL,AmiraT,etal.Anovelinsitu–forming

    ophthalmicdrugdeliverysystemfromalginates

    undergoinggelationintheeye[J].JControlRel,1997,44:

    201-208.

    [12]GurnyR，BoyeT,IbrahimH.Oculartherapywith

    nanoparticalelatesysyemsforcontrolleddrugdelivery[J].J

    ControlRel,1985:353-361.

    [13]DingSL.Recentdevelopmentsinophthalmicdrugdelivery[J].

    PharmSciTechnolToday,1998,1(8):328-335.

    [14]吳偉，陸彬.脂質(zhì)體眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].華西藥學(xué)雜志,1999，14（5–6）：311-315.

    [15]GuoLS.RwdemannCT,RadhkrishnanR,etal.Bioadhesive

    liposomesinophthalmicdelivery[J].ARVOAbstracts

    InvestOphthalmolVisSci,1987,28:72.

    [16]ShiotaR,SarrisA,RadhakrishnanR,etal.Oculardeliveryof

    VitaminAusingpositivelychargedliposomes[J].

    ARVOAbstractsInvestOphthalmolVisSci,1987,28:159.

    [17]FishmanP,PeymanGA,HendricksR,etal.Liposome–encapsulated

    3H–5FUinrabbits[J].IntOphthalmol,1989,

    14:361.

    [18]NorleySG,HuangL,BoweBT.Targetingofdrugloaded

    immunoliposomestoherpessimplexvirus–infected

    cornealcells:aneffectivemeansofinhibitingvirusreplicationin

    vitor[J].JImmunology,1986,136:681.

    [19]ForteinSH.Oculardeliveryoflurbiprofenfeomophthalmic

    liposomesdispersedinthermosentitivegel[J].Bull

    PharmSci,2000,23(2):165-175.

    [20]ZHAOWei.Applicationandinvestigationofdrugnanoparticals

    deliverysysteminophthalmology[J].Chin

    OphthalRes(眼科研究),2002，20（2）：186-190.

    6中國藥劑學(xué)雜志第2卷

    [21]LosaC,CalvoP,CastroE,etal.Improvementofocular

    penetrationofamikacinsulphatebyassociationto

    poly(butyl-crylate)nanoparticles[J].JPharmPharmacol,1991,43:

    548-552.

    [22]CalveP,ThomasC,AlonsoMJ,etal.Studyofthemechanismof

    interactionofpoly(caprolactone)nanocapsules

    withthecorneabyconfocallaserscanningmicroscopy[J].IntJ

    Pharm,1994,103:283-291.

    [23]CalveP,VilajatoJL,AlonsoMJ.Comoarativeinvitro

    evaluationofseveralcolloidalsystemsnanoparticles,

    nanocapsulesandnanoemultionsasoculardrugcarries[J].JPharm

    Sci,1996,85:530-536.

    [24]PilorC,SanchezA.Polyesternanocapsulesasnewtopical

    oculardeliverysystemsforcyclosporinA(1)[J].Pharm

    Res,1996,13(2):311-315.

    [25]GiunchediP，ConteU.Dectinmicrospheresasophthalmiccarries

    forpiroxicamevaluationinvitroandinvivoin

    albinorabbits[J].EurJPharmaSci,1999(9):1-7.

    [26]胡瑜蘭，張均壽.植入劑應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)藥–合成藥、生化、藥制劑分冊(cè),2001，22（1）:36-39

    [27]KunouN,OguraY,HashizoeM,etal.Controlledintraocular

    deliveryofganciclovirwithuseofbiodegradable

    sclersalimplantinrabbits[J].JControlRelease,1995,37:143.

    .

    Thedevelopmentofophthalmicdrugdeliverysystem

    LIUYing,WANGSi-ling

    (SchoolofPharmacy,ShenyangPharmacuticalUniversity,Shenyang

    110016,China)

    Abstract:ObjectiveToreviewthedevelopmentofophthalmicdrug

    deliverysystem.Methods

    Accordingtotherelevantreferences,thecharacterandapplication

    oftheophthalmicdrugdelivery

    systemsweresummarized.ResultsEyedrops,eyeointmentsandeye

    pelliclesareappliedwidelyinthe

    ophthalmictherapy.Theophthalmicdrugdeliverysystemsuchasin

    situ-forminggelsdrugdelivery

    system,colloidaldrugdeliverysystem,microspheresandimplantscan

    improvethebioavailabilityof

    drugapparently.ConclusionsTheophthalmicDDShavebroadprospects

    inthepharmaceuticalfield.

    KeyWords:pharmaceutics;dosageform;review;ophthalmicdrug

    delivery;bioavailability