“轉(zhuǎn)基因敲除豬”來(lái)啦！
什么是“轉(zhuǎn)基因敲除豬”？
南京醫(yī)科大學(xué)代謝疾病研究中心副主任戴一凡教授給出了一個(gè)形象的解釋：就是用一系列的基因改造手段，把豬身上會(huì)引起排斥反應(yīng)最關(guān)鍵的基因敲掉，再加入一些人的基因，經(jīng)過(guò)這樣“基因改造”的豬，就會(huì)變成一個(gè)適用于人體的、不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥的“萬(wàn)能供體”。
對(duì)豬而言，引起排斥反應(yīng)的主要原因是豬血管內(nèi)皮細(xì)胞上含有一種人類沒(méi)有的糖分子，當(dāng)豬器官植入人體后，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)將這種糖分子認(rèn)作外來(lái)物而發(fā)起攻擊，幾分鐘內(nèi)即可將移植器官摧毀。要解決這一問(wèn)題，就要“敲掉”豬細(xì)胞中負(fù)責(zé)產(chǎn)生這種糖分子的基因，然后再用這種經(jīng)過(guò)修改的細(xì)胞進(jìn)行克隆，這樣培育出的豬器官移入人體后，就可避免人體的超急免疫反應(yīng)。
據(jù)戴一凡教授介紹，2002年他在美國(guó)進(jìn)行了這種敲掉一個(gè)基因的敲除豬的研究。而接下來(lái)的10年，他和自己的團(tuán)隊(duì)，又做出了“雙基因敲除豬”，解決了“急性免疫反應(yīng)”，并在此基礎(chǔ)上，給豬細(xì)胞轉(zhuǎn)入一些人的基因，對(duì)它進(jìn)行“人源化”修飾和改造，培育出基本不含“排斥基因”的“轉(zhuǎn)基因敲除豬”。
戴一凡教授透露，這種“轉(zhuǎn)基因敲除豬”現(xiàn)在已經(jīng)來(lái)到了南京，再過(guò)五六個(gè)月，就能在南京醫(yī)科大學(xué)即將建成的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室與大家見(jiàn)面了。
疑問(wèn) 為什么是豬不是猴子？
據(jù)了解，由于人體移植器官的嚴(yán)重短缺，科學(xué)家們很早就開(kāi)始進(jìn)行一種被稱為“異種器官移植”的嘗試。
所謂“異種器官移植”，就是把一種動(dòng)物的細(xì)胞、組織或器官移植到另一種動(dòng)物體內(nèi)。而基因科學(xué)家們的目標(biāo)，是要把動(dòng)物的器官安全地移植到人類病患的體內(nèi)。
為什么不是猴子而是豬？在選擇異種器官移植供體時(shí)，可能會(huì)很自然地想到與人類關(guān)系較近的靈長(zhǎng)類動(dòng)物。但是，有很多原因使科學(xué)家們放棄了這種想法：首先，這類動(dòng)物大多屬于珍稀動(dòng)物，在國(guó)際上屬保護(hù)動(dòng)物，使用它們作異種器官移植的供體容易遭受社會(huì)輿論的反對(duì)。第二，靈長(zhǎng)類繁殖周期太長(zhǎng)，一胎一崽，遺傳操作困難。第三，與人類的體格相比，猴子甚至狒狒都顯得體格較小，器官尺寸不合適。而其中最主要的一個(gè)原因則是：靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類關(guān)系太近，容易引發(fā)異種間的病毒感染而極不安全。
科學(xué)家對(duì)豬的研究卻顯示：豬的生物學(xué)特性與人類極為相似，尤其是器官大小與人相似，而且與靈長(zhǎng)類動(dòng)物相比不存在倫理學(xué)方面的問(wèn)題，在異種器官移植上，外科手術(shù)已經(jīng)不成問(wèn)題……因此把豬作為人類器官的重要來(lái)源，引起了科學(xué)家的極大興趣，成為異種器官移植的主要研究目標(biāo)。
擔(dān)憂 豬病毒會(huì)在人體內(nèi)激活嗎？
據(jù)了解，豬器官異體移植在國(guó)外也曾飽受爭(zhēng)議。最具代表性的事件發(fā)生在2000年《自然》雜志公布的美國(guó)加州斯克里普斯研究所丹尼爾·沙羅門等人的報(bào)告，稱他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，豬體內(nèi)普遍存在的“豬內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒”能感染人體細(xì)胞。沙羅門等還發(fā)現(xiàn)，將豬胰腺細(xì)胞移植給免疫功能受到抑制的實(shí)驗(yàn)鼠后，該病毒會(huì)被激活，使鼠機(jī)體多種組織受到感染。
人們于是開(kāi)始擔(dān)心，異種動(dòng)物器官移植中隨豬器官移植而將豬的病原體移植給人類的可能性。
據(jù)了解，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，在豬體內(nèi)存在了數(shù)百萬(wàn)年，已經(jīng)成為豬的一部分，這種病毒對(duì)豬無(wú)害，但如果豬的器官被移植到人體，這種病毒是否依舊無(wú)害呢？因此反對(duì)者認(rèn)為，某些對(duì)一個(gè)物種無(wú)害的反轉(zhuǎn)錄酶病毒在被移植到人體后會(huì)變成“病毒殺手”。最明顯的例子就是艾滋病病毒，這種病毒在猴體內(nèi)無(wú)害，而到了人體內(nèi)就變得致命。
對(duì)于這種擔(dān)憂，戴一凡教授認(rèn)為，一方面，自己過(guò)去十幾年研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)病毒非常罕見(jiàn)，大量猴子實(shí)驗(yàn)，結(jié)果都是陰性的，并沒(méi)有轉(zhuǎn)到猴子的身上。歐洲對(duì)異種移植控制比較松的時(shí)候，也做過(guò)不少給病人移植豬的胰島、肝臟的病例，留下樣本后檢測(cè)，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種豬的內(nèi)源性病毒。另一方面，他對(duì)這些豬也進(jìn)行了一些改進(jìn)，就是用特殊方法抑制這種病毒的表達(dá)，目前看來(lái)，效果還是挺好的。所以他個(gè)人認(rèn)為，用豬做人類異種器官移植的供體，幾乎沒(méi)有危害性。
>>>熱點(diǎn)問(wèn)答
問(wèn)：這些豬是怎么帶到南京的，一共有幾頭？
戴一凡答：現(xiàn)在國(guó)內(nèi)克隆豬技術(shù)非常高，我們就是利用這個(gè)優(yōu)勢(shì)，把成千上萬(wàn)個(gè)經(jīng)專家鑒定好的冷凍的“轉(zhuǎn)基因敲除豬”細(xì)胞裝在幾十個(gè)罐子里從美國(guó)運(yùn)過(guò)來(lái)，這樣比運(yùn)兩頭豬回來(lái)容易多了。但我們花了9個(gè)月的時(shí)間為這些豬辦手續(xù)，又用了幾個(gè)月的時(shí)間把細(xì)胞運(yùn)回來(lái)，今年年初已經(jīng)到了南京，五六個(gè)月以后，第一批克隆小豬就可以和大家見(jiàn)面了。
問(wèn)：這些豬怎么喂養(yǎng)？
戴一凡答：現(xiàn)在已經(jīng)把豬引到南京，而且馬上就要大量繁殖，為了上臨床，我們要把這些豬放到很干凈的環(huán)境，沒(méi)有外源性的病毒、細(xì)菌，所以這些豬理論上應(yīng)該比一般人的供體還要干凈。南京醫(yī)科大學(xué)正在建一個(gè)超潔凈豬舍。
更為特別的是，只有經(jīng)過(guò)剖腹產(chǎn)，生下來(lái)以后馬上跟媽媽分開(kāi)，在無(wú)菌的環(huán)境下進(jìn)行人工飼養(yǎng)，飼養(yǎng)過(guò)程中還要通過(guò)一系列檢疫標(biāo)準(zhǔn)的豬，它的器官才能用于臨床。
問(wèn)：有了這些豬能做什么？
戴一凡答：有了這些豬以后，預(yù)期最早可以做的臨床實(shí)驗(yàn)包括角膜、胰島、皮膚、關(guān)節(jié)、韌帶、肌腱移植等。這些豬全身都是寶，幾乎所有的材料都可以用起來(lái)。但大的臟器，包括心臟、腎臟、肝臟的移植，還要做進(jìn)一步的改進(jìn)，這也是下一步要做的工作。
問(wèn)：豬器官能夠永久移植嗎？
戴一凡答：到目前為止，有些組織和細(xì)胞是可以長(zhǎng)期移植的，比如角膜和胰島。目前胰島在猴子身上存活已經(jīng)超過(guò)了一年；心臟在猴子身上存活可以達(dá)到6個(gè)月，腎臟也超過(guò)了好幾個(gè)月，但這還不是我們想要的。我們不能讓病人過(guò)幾個(gè)月就換個(gè)心臟，所以還需要找到新的方法，制造人源化心臟，做成永久性的。所以我說(shuō)，目前過(guò)渡肝可以用，但要做肝移植還需要等待一些時(shí)候。
問(wèn)：能給出這些豬器官移植用于臨床的時(shí)間表嗎？
戴一凡答：從科研角度講，這些豬已經(jīng)達(dá)到了上臨床的要求。如果現(xiàn)在就要把它的胰島、角膜、皮膚拿來(lái)用在人身上的話，條件已經(jīng)成熟。但要真正進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，還需要一些時(shí)間，估計(jì)豬的眼角膜、皮膚移植應(yīng)該比較快，大概1年以內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)；胰島、過(guò)渡肝需要2年左右；永久性的心臟、腎臟、肝臟需要根據(jù)基因改造的進(jìn)展情況再定，估計(jì)5年左右可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。
問(wèn)：豬器官移植未來(lái)能達(dá)到什么水平？
戴一凡答：經(jīng)過(guò)更加深入的“人源性”基因改造，希望能夠做到幾乎沒(méi)有排斥反應(yīng)。也許將來(lái)豬的身體能夠長(zhǎng)出人的器官，或者能夠做到豬里長(zhǎng)出“你”的器官——可以用你的干細(xì)胞在豬身體里長(zhǎng)成你的肝臟，需要時(shí)拿出來(lái)，就是你的，不僅長(zhǎng)一個(gè)，還可以長(zhǎng)一批，這有點(diǎn)像汽車零件加工廠，可以隨時(shí)定做自己的器官。
>>>醫(yī)學(xué)專家觀點(diǎn)
慎重看待異種移植
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體仍存差異
南京鼓樓醫(yī)院肝膽外科 丁義濤教授：目前為止，所有的異種移植都還只是停留在實(shí)驗(yàn)室階段，臨床上直接應(yīng)用還不被認(rèn)可，醫(yī)學(xué)倫理的問(wèn)題是不能回避的。此外，“敲掉相關(guān)基因”從理論上或許可以為解決排異反應(yīng)提供新的途徑，但必須承認(rèn)，大型動(dòng)物與人體仍然存在差異，在猴子身上獲得的成功是否能在人體上再現(xiàn)，這還無(wú)法定論。加上不能不關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，例如會(huì)不會(huì)為人體帶來(lái)未知的病毒和疾病？這都是醫(yī)生們所擔(dān)憂的。
角膜移植術(shù)排異并不大
江蘇省中醫(yī)院眼科 王育良教授：在現(xiàn)有牽涉到移植的諸多器官中，角膜是最不需要擔(dān)心排異問(wèn)題的一個(gè)，因?yàn)榻悄ど喜淮嬖谘埽耘女惙磻?yīng)最輕。但角膜組織有其特定的要求，例如對(duì)于屈光度的要求就很高，而動(dòng)物角膜的屈光度是否能夠符合人體的需要？此外，角膜的主要成分中90%以上都是膠原纖維，其自身增殖能力很差，同時(shí)抗感染能力也差，使用動(dòng)物的角膜，是否能夠解決這些方面的問(wèn)題？此外，不能回避的是，這會(huì)不會(huì)給人類帶來(lái)新的未知疾病，這也是長(zhǎng)期以來(lái)異種移植最引人擔(dān)憂的問(wèn)題。
要警惕引發(fā)其他問(wèn)題
江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 劉超教授：現(xiàn)在在器官移植中，排異反應(yīng)仍是最大的問(wèn)題之一。但對(duì)于排異反應(yīng)，醫(yī)學(xué)界已有較多的解決方法，如免疫抑制，也就是通過(guò)藥物來(lái)降低排異反應(yīng)；或者免疫隔離，將組織移植到不容易被免疫系統(tǒng)攻擊的部位；最后就是免疫耐受，而通過(guò)“敲掉”相關(guān)基因來(lái)實(shí)現(xiàn)異種移植，應(yīng)屬于免疫耐受的范疇。
如果就這樣敲除，理論上可以解決排異問(wèn)題，但會(huì)不會(huì)帶來(lái)其他的問(wèn)題呢？這也是必須進(jìn)一步研究和證實(shí)的。 朱菁菁
>>>延伸閱讀
人類對(duì)異種器官移植探索已100多年
1905年：第一次將兔腎組織移植到人體，法國(guó)外科醫(yī)師Princeteau M將兔腎移植片移植到16歲腎功能衰竭患者，病人存活兩周。
1906年：第一次將腎移植到人體，法國(guó)外科醫(yī)師Mathieu Jaboulay將腎移植給一位患腎功能衰竭的年輕婦女，手術(shù)后病人死于尿素病，只存活1小時(shí)，但移植物存活了3天。
1909年：第一次將其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物腎臟移植到人體，德國(guó)醫(yī)生Ernst將一獼猴腎臟移植到一個(gè)女病人的大腿， 病人存活了32個(gè)小時(shí)。
1923年：第一次將羊腎移植到人體，Harold Neuhof醫(yī)師將羔羊的腎臟移植到病人身上，病人存活9天。
1963、1964年：哥倫比亞大學(xué)醫(yī)生進(jìn)行過(guò)兩例把大猩猩的腎臟移植入人體的試驗(yàn)。第一個(gè)病人術(shù)后活了63日，第二個(gè)病人活了差不多9個(gè)月。
1996年：美國(guó)杜克大學(xué)獲食品及藥物管理局批準(zhǔn)，試驗(yàn)利用轉(zhuǎn)基因豬的肝臟暫時(shí)支持十名肝功能衰竭正等候器官做移植的病人的生命。
注：對(duì)于跨物種移植，支持派與反對(duì)派一直壁壘分明。前者認(rèn)為，跨物種移植可以解決供體不足的問(wèn)題，拯救更多的患者；但反對(duì)派提出，人類在這方面的教訓(xùn)已不少，艾滋病毒、依波拉病毒、禽流感病毒等，都是以往只存在于動(dòng)物體內(nèi)而無(wú)礙的病毒，如今都成了人類的致命殺手；不但整個(gè)器官的跨物種移植會(huì)存在使病毒超越天然物種屏障的危險(xiǎn)，即使只是跨物種細(xì)胞和組織移植亦同樣具有這種潛在風(fēng)險(xiǎn)。
