摘要 瘦素（leptin）是白色脂肪細胞分泌的一種分子量為16kDa的分泌型蛋白激素，具有調控動物生殖、體脂組成、生長激素、胰腺以及肝臟等功能。本文就其結構和功能作一綜述。
關鍵詞 瘦素 結構 功能
1 瘦素的結構
Zhang等(1994)從遺傳性肥胖小鼠(ob小鼠)的脂肪組織中采用位置克隆技術首次克隆出小鼠的肥胖基因(ob基因)，后Isse等(1995)又克隆成功了人的肥胖基因。現ob基因在染色體上已定位：小鼠位于第6號染色體上，而人則位于7q31.3，二者為單考貝基因。人肥胖基因長約20kb，由3個外顯子和2個內含子組成，編碼產物即為瘦素。
瘦素是由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素．由166或167個氨基酸殘基的開放閱讀框架組成(前者較后者少肽鏈第49位的谷氨酰胺)，其氨基端有一21肽的信號肽，故分泌到胞外的瘦素為145或146肽，分子量為16KD（Cohen SL等，1996）。瘦素的結構具有高度保守性，小鼠瘦素與大鼠瘦素相比只有6個氨基酸殘基不同，其同源性達96％，與人瘦素的同源性達84％，而人與大鼠瘦素的同源性也高達83％。這種結構上的同源性是瘦素作用具有種屬交叉性的生物學基礎（Ogawa Y等，1995）。瘦素在翻譯后沒有糖基化、硫基化等修飾過程，但切去信號肽后可形成分子內二硫鍵，使整個分子呈球形。
瘦素和其他激素一樣，需要與特異的受體結合才能發揮其生物學作用。小鼠的瘦素受體(ob－R)定位在含有ob基因的第4號染色體的5.1mol間隙。它存在于脈絡神經叢及包括下丘腦在內的其他組織中，如大腦、肝臟、腎臟、心臟、肺、脂肪組織及胰島細胞的表面等。ob?R屬于細胞激肽類I型受體，由三個位點組成，即：（1）細胞外位點，由840個氨基酸組成；（2）跨膜位點，含有34個氨基酸；（3）多變的細胞內位點。根據細胞內位點的不同又把ob?R分為兩類：長受體(ob?Bb)和短受體。ob?Rb含有一個由304個氨基酸組成的細胞內位點，這個細胞內位點被認為是瘦素信息傳遞的第一步，具有以下作用：酪蛋白激酶(JAK)的激活信息轉換、轉錄(STAT），JAK與STAT結合是細胞激肽類受體信息傳遞的關鍵。短受體包括ob?Ra、ob?Rd和ob?Re，具有信息轉運的功能。其中ob?Re這個受體最短，且缺乏跨膜位點，因此，它可能是一種可溶解的受體（Kishimoto T等，1994）。
2 瘦素的功能
2.1 瘦素對動物生殖的調控
2.1.1 對發情及發情周期的調控
動物初次發情的啟動，過去曾用閾體重理論來解釋。認為動物發育至一定時期，其體重達到某一閾值時，體重信號到達下丘腦，使GnRH的分泌增加，啟動發情。但在研究瘦素對動物生殖活動的影響時發現，限飼的大鼠，其初情期延遲；在恢復飼喂后，其體重迅速增加，同時該動物能在自身體重比閾體重低的情況下發情（Ronnekleiv O K等，1978）。該實驗結果表明，閾體重理論并不正確。后來的研究認為，初次發情的啟動是動物體脂沉積到一定限度后將這一信號傳遞給下丘腦后誘發的。最近的研究結果表明、瘦素為動物體內代謝水平和脂肪沉積員的信號。當體內脂肪含量上升時．從脂肪細胞釋放人血流中的瘦素量增加，刺激下丘腦GnRH，進而觸發促性腺激素的釋放，刺激性腺類固酵激素的分泌，從而啟動發情周期（Yu W H等，1997）。注射外源性瘦素索可使大鼠的初情期提前．表明瘦素對動物的初情期啟動有重要作用。
給大鼠禁食，體內瘦素水平下降，可使發情周期停止；恢復飼喂或注射外源性瘦素兩天后即可恢復，同時伴有外周LH水平的上升（Ahima R S等，1996）。有神經性厭食癥的婦女會表現出一些青春期前的生理特征，這種性生理上的倒轉可以在注射外源性搜素后得到恢復：可見瘦素也是發情周期得以維持正常的代謝信號。
2.1.2 對生殖器官和生殖腺發育的影響
無論是雄性還是雌性大鼠，瘦素對其生殖器官和生殖腺均有刺激作用。用瘦素處理(腹膜注射)雌性大鼠，發現卵巢和子宮的重量均有增加，卵巢組織上有大量卵泡發育，卵巢功能活性增強；用瘦案處理雄性大鼠，發現睪丸精細管細胞的活性增強（Zamorano P L等，1997）。此外，瘦素可刺激性腺分泌類固酵激素，并可促進子宮增重。組織學研究表明，子宮重量的增加由于宮腺體、子宮上皮和子宮壁組織增生而引起，是一種典型的雌性素刺激反應。瘦素刺激雄鼠精囊增生，伴隨著上皮厚度增加和血液中睪酮水平升高。由于睪丸、卵巢和子宮中存在瘦素受體（Schwartz M W等，1996），故瘦素可直接作用于子宮或精細管上皮，從而刺激這些組織的增生。但更可能的途徑是：瘦素首先作用于性腺細胞，導致性腺類固醇激素水平增加，從而引起對性腺類固醇激素敏感的靶細胞發生反應，導致組織細胞增生。
2.2 瘦素對動物體脂肪的調控
瘦素在人全身皮下脂肪、網膜脂肪、腹膜后脂肪和腸系膜脂肪組織均有表達，以皮下脂肪的表達最多，而腦、心、肺、肝、腎、胃、腸等器官均未發現有表達。瘦素調節機體脂肪的沉積主要是通過以下三種機制實現：
（一）抑制食欲，減少能量攝取：動物實驗證實，瘦素通過抑制食欲，減少能量攝取而使體重和脂肪量明顯降低。瘦素的該作用主要是通過抑制下丘腦弓狀核分泌神經肽Y(NPY)mRNA的表達并抑制其分泌而實現的，而NPY具有刺激食物攝入,增加能量消耗的作用（Campfileld L A等，1995）。由于人類瘦素的單體為167肽的大分子物質，難以通過血腦屏障，而結合形式的瘦素的分子量更大，更不能通過血腦屏障。現已證實人體存在使瘦素通過血腦屏障的轉運系統．并已證實該轉運系統對瘦素的轉運具有飽和性（Cano J F等，1996）。
（二）增加能量消耗：給予ob小鼠重組瘦素后，其活動和耗氧量均增加，體溫升高，說明瘦素可通過提高代謝率而增加能量消耗（Halaas J L等，1995）。其機制可能是：瘦素作用于中樞，增加了交感神經系統的活性，使外周去甲腎上腺素的釋放增加，激動脂肪細胞膜上的受體，導致去偶聯蛋白的表達增加，最終大量貯存的能量轉變成熱能釋出。瘦素的上述代謝效應可能是通過棕色脂肪組織完成的（Collins S等，1996）。
（三）抑制脂肪合成：由于瘦素受體也存在于脂肪組織中，因此，瘦素還可直接抑制脂肪組織中脂類的合成。這是通過增加脂酶的表達并減少脂肪酸合成酶和細胞色素C氧化酶的表達實現的(Sarmiento U等，1997)。
綜上所述，生理狀態下瘦素對脂肪組織的調節可用以下的簡圖表示：
脂肪組織增加→obmRNA表達↑→循環中瘦素↑→被轉運系統轉運通過血腦屏障的瘦素↑→作用于下丘腦→NPY水平↓→食欲↓和能量消耗↑脂肪組織↓
2.3 對生長激素的調控
現有資料表明，瘦素可在不同水平上影響生長激素的合成與分泌。下丘腦是OB?R分布的主要部位，因此下丘腦是瘦素調節GH合成與分泌的重要環節，目前瘦素對GH調控的下丘腦機制已基本明確。Cocchi等向自由活動的雄性大鼠腦室內注射瘦素，發現可以同時使下丘腦的GHRH和SS的mRNA表達分別上升61.8％和下降41.5％，并可使垂體的GH mRNA增加53.2％，進而增加GH的分泌（Cocchi D等，1999）。Barb等用豬研究的結果同樣表明，腦室內注射瘦素可以增加豬垂體的GH合成與分泌。而且，Carro等進一步證明，給予大鼠腦室內注射GHRH抗血清，則能阻斷leptjn所引起的禁食大鼠GH分泌增加的作用。這些研究表明，瘦素可以通過下丘腦的GHRH和SS來調控GH的分泌。
目前的研究發現，瘦素除通過下丘腦調控GH的合成與分泌外，垂體的生長激素細胞也是瘦素直接或間接調控GH的關鍵部位。垂體前葉細胞有OB?R的表達。應用雙標記原位雜交技術發現，在小鼠垂體前葉表達GHmRNA的生長激素細胞有OB?RmRNA的表達。進一步研究發現，禁食可增加小鼠前葉內OB?R的mRNA，卻減少下丘腦OB?R的表達（Cai A等，1998）。而且，Chen等（2000）實驗結果進一步表明，70％的生長激素細胞有OB?R，但其它內分泌細胞中有OB?R的僅占25％左右。在人垂體、垂體腺瘤以及其它種屬動物的垂體前葉細胞中有OB?R和OB?Rs兩種形式的受體，揭示垂體前葉細胞是1eptin發揮作用的另一個部位。同時，垂體前葉細胞還可以表達1eptin。Jin等（1999）在正常垂體及垂體腺瘤中均檢測到瘦素mRXA和蛋白的表達。
更為重要的是，大量的體外實驗資料表明，瘦素可以調控垂體生長激素細胞合成與分泌GH。Mizuno（1999）在大鼠垂體前葉細胞體外培養實驗中發現，高濃度瘦素可以直接刺激鼠垂體前葉細胞釋放GH，雖然生理濃度的瘦素不直接增加鼠垂體前葉細胞合成與分泌GH，但卻可以增加GHRH對GH合成與分泌的刺激作用。Shimon等（1998）也發現重組瘦素可以特異性地刺激原代培養的人胎兒細胞分泌GH。chen等（1998）觀察了瘦素對培養羊垂體細胞分泌GH的影響。結果發現瘦素作用30分鐘對GH的分泌明顯無影響，但作用24小時后可增加培養細胞GH的基礎分泌，而且，在體外培養的豬垂體細胞也觀察到類似的結果。另外，體外培養還發現，1eptin尚具有抑制HP75、GH3細胞增殖代謝的能力。
2.4 對胰腺的作用
離體實驗中瘦素能抑制胰島素分泌，但其抑制效應依賴于實驗動物的種屬、瘦素濃度及作用時間。其機制為：(1)生理濃度的瘦素通過激活ATP敏感的鉀離子通道而直接抑制基礎及葡萄糖刺激后的胰島素分泌(Kieffer T J等，1997)。(2)抑制葡萄糖誘導的磷脂酶C／蛋白激酶C活化所增強的胰島素分泌(Oukuma M等，1998)。(3)通過胰島細胞表面的受體的直接作用，瘦素特異性抑制3?異丁基?1?甲黃嘌呤(IBMX)增強的葡萄糖誘導的胰島素分泌。(4)生理濃度的瘦素通過細胞內信號轉導，激活磷脂酰肌醇[PI3)K依賴性的環核苷酸磷酸二酯酶3B、cAMP降解酶，降低cAMP，而抑制胰島素的作用（Szanto I等，2000）。(5)瘦素對糖負荷后的胰島素分泌的第一時相并無影響，但生理劑量的瘦素通過降低鈣離子依賴性蛋白激酶C的活性而抑制胰島素第二時相分泌。
瘦素還抑制前胰島素mRNA的表達，降低胰島素基因啟動子轉錄活性。因此，瘦素通過抑制胰島素分泌及其基因的表達降低血中胰島素水平，還可對抗促胰島素分泌的激素?GLP-1的效應。
因此，可能有脂肪?胰島軸的存在，胰島素刺激脂肪細胞分泌瘦素，而瘦素則抑制胰島素的產生。瘦素可能作為一種抑制性信號，防止高胰島素血癥和脂肪細胞的進一步增生。
2.5 對肝臟的作用
瘦素能促進肝臟葡萄糖生成。瘦素調控肝臟的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的基因表達和糖異生的效率，通過乳酸攝取增加直接刺激肝糖產生。在肝臟瘦素拮抗胰島素誘導的PEPCK的下調，刺激有絲分裂原激活的蛋白激酶,并降低胰島素誘導的胰島素受體底物(IRS)-1的酪氨酸磷酸化。促進結合到IRS?1的PI3活性，與胰島素的受體后信號轉導有關(Nemecz M等，1999)。瘦素刺激糖原分解及脂肪酸的β氧化,總的結果是增加了肝臟葡萄糖的輸出。瘦素對PEPCK及糖異生的影響限制了甘油三酯的合成，有利于提高肝臟及外周組織的胰島素敏感性。瘦素對肝臟的作用可能是消除體重增加的因素。在瘦素受體突變的db／db及fa/fa大鼠，瘦素對肝臟的代謝調節作用受損。糖異生酶如葡萄糖?6?磷酸化酶及PEPCK活性降低，乳酸／丙酮酸依賴性的糖異生顯著降低，而糖酵解的酶如葡萄糖激酶及丙酮酸激酶活性增加。這些酶學的改變導致甘油三配合成增加，并降低肝糖產生。
3 小結
瘦素除了具有以上所述功能外，還有促進哺乳動物的青春期發育，增強機體的免疫力，加速上皮細胞的生長的作用，提示瘦素作為一種激素可能具有廣泛的作用。目前，雖然豬瘦素基因已被克隆，重組豬瘦素能夠降低豬的采食量和刺激豬GH、GRF的分泌，表明重組豬瘦素在代謝水平－神經內分泌系統－生長過程線上起重要作用，但由于缺乏家畜這方面足夠的相關資料，有關瘦素在家畜上的應用仍然很少。因此，深入研究瘦素調節脂肪、采食量、能量代謝的內在機制對研究新的營養重分配劑，提高畜禽胴體品質，改善動物生長性能及保護動物健康方面極具應用價值和經濟價值。
參考文獻（略 ）
